Úvodní stránka Aktuální číslo Archiv čísel Informace o časopisu Redakce Zpravodaj
 

Článek

Diagnostický a terapeutický přístup k hereditárnímu angioedému vyvolanému deficitem inhibitoru C1 – italské zkušenosti

Autoři: Mauro Cancian*
Autoři - působiště: Lékařská fakulta, Padovská univerzita, Padova, Itálie
Článek: Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2016;13:11-18
Počet zobrazení článku: 226x


*a italská skupina pro C1-INH-HAE (ITACA)

Souhrn

Účel přehledu:
Hereditární angioedém (HAE) vyvolaný deficitem inhibitoru C1 (C1-INH) – C1-INH-HAE – je vzácné onemocnění s prevalencí přibližně 1 : 50 000. C1-INH-HAE způsobuje závažné symptomy, které mohou ohrožovat život, pokud otok postihne horní cesty dýchací. Dnes je velmi dobře zaveden diagnostický proces a byla objasněna úloha bradykininu jako hlavního mediátoru, který působí rozvoj angioedému.

Nové poznatky:
Lepší porozumění patogenezi C1-INH-HAE umožnilo v posledních letech vývoj nových léčiv, která jsou zaměřena na inhibici syntézy bradykininu (ecallantid) nebo jeho aktivity (icatibant). Ve stejné době byl vyvinut rekombinantní koncentrát C1-INH (conestat alfa – Ruconest®) získávaný z mléka transgenních králíků a dva přípravky získávané z plazmy (antiesteráza C1 – Berinert®, Cinryze®) prošly kontrolovanými studiemi, aby mohly získat rozhodnutí o registraci. V roce 2012 lékaři ze 17 center pro léčbu HAE založili italskou skupinu pro C1-INH-HAE (ITACA) s cílem shromáždit údaje získané od italských pacientů, sjednotit a zlepšit diagnostický a terapeutický přístup k tomuto onemocnění.

Souhrn:
V terapeutických cílech a léčbě akutních atak C1-INH-HAE panuje obecná shoda, avšak experti na HAE mají rozdílné přístupy k profylaxi. Klinické zkušenosti skupiny ITACA s velkou skupinou pacientů s C1-INH-HAE sledovanou několik let může pomoci identifikovat účinnější strategie při vedení léčby této nemoci.

Klíčová slova:
atenuované androgeny, antagonista bradykininových receptorů, inhibitor C1, hereditární angioedém, profylaxe

ÚVOD

Hereditární angioedém (HAE), jehož klinický obraz popsal v roce 1888 William Osler [1], je vzácné onemocnění přenášené autosomálně dominantně, jak prokázali J. R. Crowder a T. R. Crowder [2]. O 50 let později se zjistilo, že onemocnění může být způsobeno defektem inhibitoru esterázy C1 (C1-INH), a to buď jeho sníženou koncentrací v plazmě (C1-INH-HAE I. typu), nebo kvalitativním deficitem (C1-INH-HAE II. typu) [3,4]. Následně byla objasněna patogeneze onemocnění – hlavní úlohu hraje kontaktní systém vedoucí k uvolnění bradykininu [5–8]. Později byl popsán další typ HAE s normálním C1-INH (nC1-INH-HAE) [9,10], o němž tato práce nepojednává.

Po první zprávě o italské rodině s C1-INH-HAE v roce 1973 [11] počet diagnóz v zemi výrazně narůstal a v roce 2007 vydala skupina expertů první národní doporučený postup pro diagnostiku a léčbu C1-INH-HAE [12]. Poté se sešli zástupci italských center pro léčbu HAE pod záštitou italského pacientského sdružení pro HAE (http://www.angioedemaereditario. org) a v roce 2012 se vytvořila italská skupina pro C1-INH-HAE (ITACA), která nyní zahrnuje 17 center [13•], jež využívají stejné protokoly a přístupy k diagnostice a léčbě pacientů s C1-INH-HAE.

Cílem tohoto článku je popsat přístup skupiny ITACA k C1-INH-HAE, založený na výsledcích kontrolovaných studií, nedávných doporučených postupech a dlouhodobých, plně sdílených italských klinických zkušenostech z reálného života více než 1 000 pacientů.

PATOFYZIOLOGIE A DIAGNOSTIKA

Doposud bylo popsáno více než 350 různých mutací (Human Gene Mutation Database, http://www.hgmd.cf.ac.uk/ ac/) genu pro C1-INH (SERPING1, OMIM #608660), které vedou k deficitu C1-INH, ale zatím nebyla nalezena genotypová/fenotypová korelace [14–19]. C1-INH patří do rodiny inhibitorů serinové proteázy (SERPIN) a kontroluje několik proteáz v komplementu, koagulaci, kontaktním a fi brinolytickém systému [6,20,21,22•]. Nekontrolovaná místní aktivace kontaktního systému vede ke zvýšené tvorbě bradykininu (BK), který se váže na receptor B2 (BK-B2R) na endotelových buňkách. Stimulace těchto receptorů vede k otevření buněčných spojů, a umožňuje tak únik plazmy a vznik angioedému [23••] v hlubokých vrstvách dermis, subkutánně nebo submukózně v oblasti obličeje, laryngu, břicha a končetin. C1-INH-HAE nemá spojitost s urtikariálními pupeny a projevy akutní ataky mizejí za 1–5 dní [24].

Symptomy se obvykle opakovaně objevují v průběhu celého života, výrazně ovlivňují jeho kvalitu, omezují školní, pracovní a sociální aktivity. Pro C1-INH-HAE je typické gastrointestinální postižení, které pomáhá odlišit toto onemocnění od jiných typů angioedému [25••]. Je charakterizováno střevní neprůchodností spojenou se silnou bolestí břicha, s křečemi, zvracením a průjmem, tedy příznaky, které se vyskytují při náhlé příhodě břišní vyžadující okamžitý chirurgický výkon [26–28] (obr. 1). Laryngeální příznaky představují zhruba 5 % ze všech symptomů a mohou být v nediagnostikovaných případech letální [29]. Spouštějícími faktory HAE mohou být léčiva, jako jsou perorálně užívané estrogeny nebo inhibitory angiotensin-konvertujícího enzymu, dále infekce, traumata, hormonální změny a chirurgické, endoskopické nebo stomatologické výkony [24].

obr. 1. Abdominální CT snímek ženy s akutní atakou hereditárního angioedému vyvolaného deficitem inhibitoru C1

Nicméně ve většině případů dochází k rozvoji angioedému spontánně a nepředvídatelný nástup symptomů zvyšuje zátěž, kterou nemoc představuje pro pacienta [30,31••].

Celosvětová prevalence se odhaduje mezi 1 : 10 000 a 1 : 50 000 [32–36]. Italská skupina pro HAE na základě získaných údajů uvádí prevalenci 1 : 64 935 pro Itálii, bez rozdílu pro muže a pro ženy [13•].

Kdykoli pacient popisuje opakované, non-histaminergní podkožní angioedémy, angioedémy horních cest dýchacích a/nebo záchvaty bolestí břicha neznámé etiologie, je vhodné vzít v úvahu diagnózu deficitu C1-INH [25••]. Výskyt gastrointestinálního postižení jako jediného příznaku je vzácný a v této situaci je stanovení diagnózy zvláště obtížné. Pozitivní rodinná anamnéza zesiluje podezření na deficit C1-INH, avšak i v případě absence rodinné anamnézy HAE je třeba tuto diagnózu zvažovat, protože 20–25 % případů představuje mutace de novo [32,33,37].

Laboratorní vyšetření zahrnuje stanovení koncentrace C4 a kvantitativní a funkční stanovení C1-INH. Pro diagnózu C1-INH-HAE I. typu je nutné, aby množství antigenu C1-INH v plazmě i jeho funkce byly nižší než 50 % hodnot naměřených u zdravých kontrolních osob. V italské kohortě pacientů s HAE je tato varianta nacházena u 87 % pacientů, u zbývajících 13 % je na hodnoty nižší než 50 % snížena pouze aktivita C1-INH (C1-INH-HAE II. typu) [13•]. Takovéto rozložení je obdobné i v jiných studiích [4,38]. Velmi cenný může být i screening plazmatické koncentrace C4 – levné vyšetření dostupné ve většině laboratoří, protože hodnota vyšší než 50 % referenčního rozmezí vylučuje diagnózu s 96% přesností [13•,38,39]. V případě, že rodinná anamnéza nepotvrzuje existenci genetické odchylky pro deficit C1, a dále pro prenatální a perinatální diagnostiku může být nutné sekvenování SERPING1. V Itálii jsme se rozhodli centralizovat genotypizaci C1-INH do jednoho referenčního centra, abychom optimalizovali náklady a standardizovali kvalitu vyšetření.

Ačkoli jsou diagnostická kritéria dobře popsána a jsou snadno aplikovatelná, prodleva mezi nástupem symptomů, obvykle v dětství, a stanovením diagnózy C1-INH-HAE je stále značná [30,32,33,40]; v Itálii dosahuje asi 10 let [13•].

Méně často je deficit C1-INH způsoben zvýšeným katabolismem u pacientů bez mutace genu SERPING1 a bez pozitivní rodinné anamnézy. Angioedém vyvolaný C1-INH obvykle souvisí s lymfoproliferativním nebo imunitním onemocněním a většinou začíná později než C1-INH-HAE, např. ve středním nebo vyšším věku. Kožní a slizniční postižení je obdobné jako u HAE, koncentrace C4 bývají nízké, antigen C1-INH a jeho funkce a koncentrace C1q bývají obvykle snížené a mohou být detekovány autoprotilátky proti C1-INH [20,41].

LÉČBA

Od doby konání první mezinárodní konference o vedení léčby C1-INH-HAE v roce 2003 [42] jsou pravidelně vydávány doporučené postupy, které odrážejí pokroky v léčbě a výsledky klinických a observačních studií [43–45]. Poslední doporučení skupiny expertů a rozsáhlý přehled strategií a léčiv dostupných pro terapii C1-INH-HAE byl vydán v roce 2014 [46•,47••].

Akutní ataky mohou být léčeny náhradou C1-INH, inhibicí plazmatického kalikreinu nebo blokádou bradykininového receptoru B2 (BK-B2R) (obr. 2), zatímco atenuované androgeny a infuze koncentrátů C1-INH získaných z plazmy (plasma-derived C1-INH, pd-C1-INH) mohou být použity ke krátkodobé i dlouhodobé profylaxi [44,45,46•,47••] (tab. 1).

obr. 2. Patofyziologie hereditárního angioedému vyvolaného deficitem inhibitoru C1 a místa působení léčiv: černé kroužky – z plazmy získaný nebo lidský rekombinantní koncentrát inhibitoru C1, šedý kroužek – ecallantid, šedý čtvereček – icatibant

tabulka 1. Terapeutické strategie pro vedení léčby angioedému vyvolaného defi citem inhibitoru C1 v Evropě
hr-C1-INH (human recombinant C1-inhibitor) – lidský rekombinantní inhibitor C1; pd-C1-INH (plasma-derived C1-inhibitor) – inhibitor C1 získaný z plazmy
* Kalikreinový inhibitor ecallantid není v Evropě registrován.

Co se týče terapeutických cílů (snížení morbidity a mortality, prevence opakování atak, zlepšení kvality života) a možnosti poskytnout všem pacientům nejméně dvě dávky léčiva pro léčbu akutní ataky v domácím prostředí a snahy naučit pacienty jeho aplikaci a nabádat je k časné léčbě atak, existuje obecná shoda [44,45,46•].

Odborníci na HAE se však liší v přístupu ke změně léčby „on-demand“ na dlouhodobou profylaxi [44].

Akutní ataky (léčba „on-demand“)

K léčbě akutních atak jsou v Itálii registrovány tři koncentráty C1-INH (Berinert®, Cinryze®, Ruconest®) a antagonista BK-B2R icatibant. S inhibitorem kalikreinu ecallantidem [48], který není v Evropě registrován, nemáme žádné přímé zkušenosti. U všech výše zmíněných léků byla prokázána účinnost mnohem vyšší než u placeba – nebo kyseliny tranexamové v případě icatibantu – v randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích. Žádná studie neporovnávala tyto léky mezi sebou.

Berinert®

Berinert® je z plazmy získaný, pasterizovaný, nanofiltrovaný koncentrát C1-INH [49], který je v Itálii dostupný od roku 2003 (v letech 1985–2003 byl v Itálii dostupný koncentrát od společnosti Immuno Baxter). V minulosti jsme byli zvyklí předepisovat fixní intravenózní dávku 500 U při periferní nebo abdominální atace – nebo kdykoli u dětské populace – a dávku 1 000 U nebo vyšší při faciální nebo laryngeální atace [12]. Ačkoli byla účinnost této strategie ověřena v klinické praxi [50], na základě studií IMPACT-1 a IMPACT-2 [51,52] je dnes Berinert® schválen pro podávání při dávkování 20 U/kg tělesné hmotnosti pro léčbu všech typů atak u dětí i dospělých.

Cinryze®

Cinryze® je tepelně ošetřený, nanofiltrovaný koncentrát C1-INH získaný purifi kací z lidské plazmy, uvedený na italský trh v roce 2013. Cinryze® si může v případě akutní ataky aplikovat sám dospělý i dětský pacient v intravenózní infuzi s fixní dávkou 1 000 U a s následující dávkou 1 000 U v případě, že se po jedné hodině nedostaví žádný účinek [53,54]. Skutečnost, že účinnost náhrady C1-INH se zdá být závislá na dávce a koreluje s dosaženým vrcholem plazmatické koncentrace [55], může být vysvětlením faktu, že v klinických studiích pro získání rozhodnutí o registraci přípravku Cinryze® vyžadovala většina účastníků studií druhou injekci léku [53]. V USA je na rozdíl od Evropy Cinryze® schválen pro profylaxi, nikoli pro léčbu „on-demand“.

Ruconest®

Ruconest® (conestat alfa, Rhucin®) je lidský rekombinantní C1-INH (human recombinant C1-INH, hr-C1-INH) získaný z mléka transgenních králíků. V Evropě byly provedeny dvě randomizované, placebem kontrolované studie III. fáze s dávkou 100 U/kg a v Severní Americe s dávkou 100 U/kg nebo 50 U/kg. Bylo prokázáno, že dávka 50 U/kg je účinná ve většině případů akutní ataky; podání druhé infuze potřebovalo jen kolem 10 % pacientů [56]. Ruconest® je schválen pro použití (v Itálii od roku 2012) při zvládání akutních atak u dospělých pacientů. Lék podávají zdravotníci, a to v dávce 50 U/kg při hmotnosti do 84 kg nebo jednou intravenózní injekcí v dávce 4 200 U u osob s vyšší hmotností. Před podáním léku má být vyloučena senzitivita na králíka.

Icatibant

Icatibant (Firazyr®), syntetický selektivní antagonista BK-B2R, je dostupný v Itálii od roku 2009 v předplněných injekčních stříkačkách obsahujících 30 mg léčiva, které si může dospělý pacient sám aplikovat v léčbě akutní ataky C1-INH-HAE. Dvě paralelní studie III. fáze – FAST-1 (v USA) a FAST-2 (v Evropě a Izraeli) – v porovnání s placebem nebo s kyselinou tranexamovou prokázaly účinnost v úlevě od symptomů akutní ataky. Cílového parametru bylo dosaženo jen ve studii FAST-2. Icatibant byl v Evropě schválen pro použití v roce 2008 [57]. Pro schválení americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA) v roce 2011 byla potřebná další obdobná studie, FAST-3, která prokázala výraznou převahu icatibantu nad placebem [58]. Pravděpodobně z důvodu krátkého plazmatického poločasu vyžaduje asi 10 % pacientů pro recidivu symptomů podání další dávky.

Všechny uvedené léky jsou účinné v léčbě podávané „on-demand“, mají však svá specifická omezení a možné nežádoucí účinky (tab. 2). U přípravků získaných z plazmy je nutný stálý dohled pro jejich potenciál snížení účinnosti. Od jejich uvedení na trh nebyl popsán žádný případ krví přenesené infekce, který by souvisel s podáním pd-C1-INH, jež jsou v současné době dostupné pro léčbu HAE [59,60]. Podle názorů odborníků ze skupiny ITACA by měl být terapeutický přístup přizpůsoben zejména schopnosti pacienta sám si lék aplikovat a individuální účinnosti léčby v porovnání s opakováním příznaků při jiné terapii. Aplikace léku pacientem, která však dosud není schválena u přípravku Ruconest®, je důležitá pro možnost časného podání léčby, bezpečí pacienta a snížení nepříznivého vlivu nemoci na každodenní život [61–63]. Náklady na účinnou léčbu jsou u různých léků obdobné. Některé pacienty je vhodné vybavit několika typy léčiv, např. koncentrátem C1-INH a icatibantem, aby mohli v domácím prostředí použít k léčbě různých druhů atak takové léčivo, které je podle jejich zkušeností v určité situaci účinnější.

tabulka 2. Léky pro léčbu angioedému vyvolaného deficitem inhibitoru C1 dostupné v současnosti v Evropě
C1-INH – inhibitor C1

Čerstvě zmražená plazma, která obsahuje kromě C1-INH také látky s potenciálem generovat vznik bradykininu, by měla být použita pouze v situacích, kdy není dostupná cílená léčba, a měla by být vyhrazena pro život ohrožující stavy [45,46•].

Dlouhodobá profylaxe

U pacientů s častými atakami a u těch, u nichž při terapii „on-demand“ není dosaženo náležité kontroly onemocnění, by se měla zvažovat k prevenci epizod angioedému pravidelná léčba. K dlouhodobé profylaxi lze v Itálii předepsat atenuované androgeny nebo pd-C1-INH. Na základě randomizovaných studií se již nedoporučuje „off-label“ podávání antifi brinolytik, protože chybí studie o jejich účinnosti, klinický přínos je velmi variabilní a je limitován na omezený počet pacientů. Vzhledem k tomu, že ataky angioedému se mohou objevit i při podávané profylaktické léčbě, musejí být všichni pacienti vybaveni terapií, kterou lze podat „on-demand“ v domácím prostředí.

Atenuované androgeny

Atenuované androgeny se používají v Itálii od roku 1970, kdy byl pro léčbu HAE schválen danazol. Byla prokázána jejich účinnost v prevenci atak C1-INH-HAE [64–67]. Jejich použití je však kontraindikováno do skončení puberty, v graviditě a při kojení a je limitováno také řadou nežádoucích účinků. U obou pohlaví byly popsány nárůst hmotnosti, hypertenze, dyslipidémie, změny nálad, akné, cholestáza a sporadické případy adenomu jater. U žen patří k nejčastějším nežádoucím účinkům virilizace, změny libida a nepravidelná menstruace [65–70]. Protože nežádoucí účinky jsou závislé na dávce, neměla by denní dávka danazolu přesáhnout 200 mg denně a měla by být snížena na minimální účinnou dávku. U pacientů užívajících androgenní dlouhodobou profylaxi musí být sledován krevní tlak a v pravidelných intervalech je třeba kontrolovat krevní obraz, moč, lipidy a jaterní funkce a provádět ultrazvukové vyšetření břicha.

Inhibitor C1 získaný z plazmy

Ačkoli byl v Evropě dlouhou dobu v rutinní profylaktické léčbě používán Berinert® [60], v současnosti je jediným koncentrátem C1-INH schváleným pro tento specifický účel pouze Cinryze®. Italské zdravotní úřady schvalují dlouhodobou profylaxi u pacientů s HAE, kteří netolerují danazol nebo jejichž obtíže jsou refrakterní na danazol nebo kteří potřebují léčbu „on-demand“ nejméně třikrát měsíčně ve třech po sobě jdoucích měsících. Jak v randomizovaných, tak v otevřených studiích bylo prokázáno, že podání intravenózní infuze 1 000 U každé 3–4 dny vede ke snížení počtu a závažnosti atak [53,54,71,72], ale podskupiny pacientů vyžadují pro dosažení optimální kontroly úpravu této dávky nebo intervalu podání. Trombotické příhody spojené s užíváním přípravku Cinryze®, které byly popsány během jeho podávání v rutinní profylaxi u několika pacientů léčených pro HAE, pravděpodobně souvisejí spíše se zaváděním intravenózního přístupu než s lékem samotným [73].

Při zvažování dlouhodobé profylaxe pro HAE je první otázkou, jak rozpoznat pacienty, kteří tento léčebný přístup potřebují. Dosud nedošlo ke shodě ohledně objektivních kritérií, která by dokázala ještě před převedením na pravidelnou profylaxi postihnout případy, kdy je terapie „on-demand“ již nepřiměřená [44]. Dlouhodobá profylaxe se obvykle zahajuje, pokud terapie „on-demand“ nezajišťuje pacientům dostatečnou kvalitu života, nejsou žádné kontraindikace a podle názoru lékaře přínosy takové léčby převažují nad riziky.

Volba terapeutické možnosti by měla být individualizovaná a je při ní třeba vzít v úvahu účinnost léčiva, nežádoucí účinky, jednoduchost použití pro daného pacienta a také náklady, které jsou u přípravku Cinryze® významně vyšší než u danazolu. Na základě vědeckých důkazů, výše zmíněných údajů a klinických zkušeností se italská skupina pro HAE domnívá, že danazol může být považován na lék první volby při dlouhodobé profylaktické léčbě u dospělých pacientů, pokud reagují na nízké dávky (50–200 mg/den), u nichž se androgenní účinky nezdají být relevantní a nezpůsobují metabolické, behaviorální nebo hepatální komplikace. Na rozdíl od dřívější praxe, kdy se dlouhodobá profylaxe obvykle zahajovala vysokými dávkami androgenů (např. 600 mg danazolu denně) [12,65–69], ukazují naše zkušenosti a periodická monitorování, že současné dávkování je dobře tolerováno většinou pacientů a nevede k významným nežádoucím účinkům. Přibližně u 20 % italských pacientů s C1-INH-HAE se v současnosti v dlouhodobé profylaxi podává danazol a u 1 % je aplikován pd-C1-INH.

Krátkodobá profylaxe

Ačkoli většina atak HAE vzniká spontánně, je dobře známo, že jeho rozvoj mohou spustit trauma, stres a chirurgické výkony. Lékaři i pacienti mají obavy z rizika otoku spojeného s výkony v oblasti horních cest dýchacích, včetně stomatologických. K angioedému mohou vést i malé výkony, zpravidla s odstupem několika hodin, ale i později. Proto je vhodné plánovat krátkodobou profylaxi s ohledem na anamnézu atak angioedému při předchozích výkonech za podobných podmínek [44,45,46•].

Účinnost krátkodobé profylaxe pomocí pd-C1-INH byla ověřena retrospektivními studiemi [74,75] při stomatologických výkonech i nezávisle na typu chirurgického výkonu a ukázalo se, že závisí na dávce. Přípravky Berinert® a Cinryze® jsou v Itálii schváleny pro preprocedurální profylaxi. Doporučujeme infuzi 1 000 U přibližně 1–2 hodiny před výkonem.

Danazol můžeme považovat za alternativu k pd-C1-INH pro krátkodobou profylaxi, jeho podávání je však třeba zahájit pět dní před výkonem a pokračovat dva až tři dny po výkonu (2,5–10 mg/kg/den, u dospělých maximálně 600 mg/den, u dětí maximálně 300 mg/den).

Vzhledem k tomu, že může dojít k atace i přes podávanou profylaxi, musí být vždy dostupná terapie „on-demand“. Přestože to nemáme doloženo vědeckými důkazy, doporučujeme krátkodobou profylaxi také při zátěžových životních situacích nebo při cestování do oblastí s omezenou dostupností zdravotní péče.

Závěrečné poznámky

V posledních 10 letech byla pro léčbu C1-INH-HAE schválena nová léčiva a mnoho poznatků o pd-C1-INH, které již používáme dlouhodobě, jsme získali také z aplikačních studií. Dosud však nebyly provedeny studie srovnávající jednotlivé přípravky určené pro léčbu tohoto vzácného onemocnění a počet pacientů, kteří jsou v péči jednotlivých lékařů, je obvykle malý. Italská skupina pro C1-INH-HAE usiluje o shromažďování klinických údajů o pacientech a sdílení klinických zkušeností, které vedou ke zkvalitnění a sjednocení péče o nemocné.

Prohlášení

Autoři potvrzují, že italské pacientské sdružení pro hereditární angioedém (http://www.angioedemaereditario.org) poskytuje podporu a přispívá na aktivity skupiny ITACA.

Všichni autoři se podíleli na návrhu, pročtení a úpravách rukopisu. Autoři z italské skupiny pro C1-INH-HAE (ITACA) jsou uvedeni v následujícím seznamu: Francesco Arcoleo (UOC Patologia Clinica, Ospedali Riuniti Villa Sofi a-Cervello, Palermo, Itálie; francescoarcoleo@alice.it), Valeria Bafunno (Genetica Medica, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Foggia, Foggia, Itálie; valeria.b@libero.it), Maria Pina Barca (Struttura Complessa di Medicina Interna e Allergologia ed Immunologia Clinica, AUO Cagliari, Cagliari, Itálie; mpbarca@tiscali.it), Paolo Borrelli (Struttura Complessa di Medicina Interna, Ambulatorio di Allergologia, Ospedale U. Parini, Aosta, Itálie; pborrelli@ausl.vda.it), Maria Bova (Centro Interdipartimentale di Ricerca in Scienze Immunologiche di Base e Cliniche, A.O.U. Federico II, Neapol, Itálie; bovamaria@virgilio.it), Paola Cesinaro Di Rocco (Servizio di Allergologia, Casa di Cura Pierangeli, Pescara, Itálie; allergologia.aslpe@tin.it), Marco Cicardi (Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche Luigi Sacco, Università degli Studi di Milano, Ospedale Luigi Sacco, Milán, Itálie; marco.cicardi@unimi.it), Enrico Cillari (UOC Patologia Clinica, Ospedali Riuniti Villa Sofi a-Cervello, Palermo, Itálie; enrico.cillari@tiscali.it), Caterina De Carolis (UOC Ginecologia ed Ostetricia II, Azienda Ospedaliera San Giovanni-Addolorata, Řím, Itálie; caterina.decarolis@fastwebnet.it), Tiziana De Pasquale (Unità Operativa di Allergologia, Presidio Ospedaliero di Civitanova Marche, Civitanova Marche, Itálie; fotone_it@yahoo.it), Isabella Del Corso (UO Immuno allergologia, Dipartimento di Medicina Interna, Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana, Pisa, Itálie; i.delcorso@med.unipi.it), Maria Domenica Guarino (UOC di Reumatologia, Policlinico Tor Vergata, Řím, Itálie; grnmdm76@gmail.com), Ilaria Massaro (Centro di Ricerca, Trasferimento ed Alta Formazione Denothe, Università degli Studi di Firenze, Florencie, Itálie; massaroilaria81@gmail.com), Paola Minale ( IRCCS San Martino, Dipartimento di Medicina Interna, UOC Allergologia, Janov, Itálie; paola.minale@hsanmartino.it), Vincenzo Montinaro (Unità Operativa di Nefrologia Universitaria, Azienda Ospedaliero-Universitaria Consorziale Policlinico di Bari, Bari, Itálie; v.montinaro@nephro.uniba.it), Sergio Neri (Dipartimento di Scienze Mediche e Pediatriche, Medicina Interna A Francaviglia, Policlinico Universitario di Catania, Katánie, Itálie; sergio.neri4@tin.it), Roberto Perricone (UOC di Reumatologia, Policlinico Tor Vergata, Řím, Itálie; roberto.perricone@uniroma2.it), Stefano Puc ci (Unità Operativa di Allergologia, Presidio Ospedaliero di Civitanova Marche, Civitanova Marche, Itálie; allergologia.asurzona8@sanita. marche.it), Paolina Quattrocchi (UOC di Allergologia e Immunologia Clinica, Dipartimento di Medicine Specialistiche, Policlinico Universitario, Messina, Itálie; paolina.quattrocchi@alice.it), Oliviero Rossi (SOD di Immuno-allergologia, AOU Careggi, Florencie, Itálie; o.rossi@dmi.unifi .it), Riccardo Senter (Dipartimento di Medicina, Università degli Studi di Padova, Padova, Itálie; riccardo.senter@gmail.com), Massimo Triggiani (Dipartimento di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di Salerno, Salerno, Itálie; mtriggiani@unisa.it), Andrea Zanichelli (Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche Luigi Sacco, Università degli Studi di Milano, Ospedale Luigi Sacco, Milán, Itálie; andrea.zanichelli@unimi.it), Giuseppina Zanierato (Struttura Semplice di Allergologia, Azienda Sanitaria Locale di Biella, Biella, Itálie; zaniway@tiscali.it) a Alessandra Zoli (Servizio di Immunologia Clinica e Tipizzazione Tessutale, Ospedali Riuniti di Ancona, Ancona, Itálie; alessandra.zoli@ospedaliriuniti.marche.it).

Finanční podpora a sponzorství

Žádné.

Střet zájmů

M. Cancian obdržel odměnu pro řečníka od společností CSL Behring, SOBI a Viropharma a pracoval pro poradní výbory pro společnosti CSL Behring, Pharming NV, Shire, SOBI a Viropharma. F. Arcoleo obdržel platby za konzultace a výzkumné granty od Shire. M. Bova obdržel sponzorský příspěvek na vzdělávací aktivity, odměny za konzultace a účastnil se klinických studií sponzorovaných Shire, Pharming NV, CSL Behring a SOBI. M. Cicardi obdržel platby za konzultace a/nebo odměny jako pozvaný řečník od Biocryst, CSL Behring, Dyax, Pharming NV, Shire a SOBI. P. Minale obdržel odměnu pro řečníka od Shire. O. Rossi obdržel podporu pro vydání článku od Viropharma a platby za konzultace od CSL Behring a Shire. V. Montinaro obdržel platby za konzultace od CSL Behring, Shire, Viropharma a výzkumný grant od CSL Behring. M. Triggiani obdržel podporu pro výzkum od CSL Behring a platby za konzultace od Shire, SOBI a Viropharma. A. Zanichelli obdržel platby pro řečníka od CSL Behring, Shire, SOBI a Viropharma a platby za konzultace od CSL Behring, Shire a Viropharma. A. Zoli pracoval jako konzultant pro Shire. Ostatní autoři neuvádějí žádný střet zájmů.

Adresa pro korespondenci:

Mauro Cancian, Dipartimento

di Medicina, Università degli Studi di Padova, Via Giustiniani 2,

I-35128 Padova, Italia

E-mail: mcancian@unipd.it

Literatura

Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto:
• významné,
•• mimořádně významné.
1. Osler W. Hereditary angio-neurotic oedema. Am J Med Sci 1888; 95:362–367.
2. Crowder JR, Crowder TR. Five generation of angioneurotic edema. Arch Intern Med 1917; 20:840–852.
3. Donaldson VH, Evans RR. A biochemical abnormality in hereditary angioneurotic edema: absence of serum inhibitor of C’1-esterase. Am J Med 1963; 35:37–44.
4. Rosen FS, Pensky J, Donaldson VH, Charache P. Hereditary angioneurotic edema: two genetic variants. Science 1965; 148:957–958.
5. Schapira M, Silver LD, Scott CF, et al. Prekallikrein activation and high-molecular- weight kininogen consumption in hereditary angioedema. N Engl J Med 1983; 308:1050–1053.
6. Cugno M, Hack CE, de Boer JP, et al. Generation of plasmin during acute attacks of hereditary angioedema. J Lab Clin Med 1993; 121:38–43.
7. Nussberger J, Cugno M, Amstutz C, et al. Plasma bradykinin in angio-oedema. Lancet 1988; 351:1693–1697.
8. Nussberger J, Cugno M, Cicardi M, Agostoni A. Local bradykinin generation in hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol 1999; 104:1321–1322.
9. Bork K, Barnstedt SE, Koch P, Traupe H. Hereditary angioedema with normal C1-inhibitor activity in women. Lancet 2000; 356:213–217.
10. Bork K. Hereditary angioedema with normal C1 inhibitor. Immunol Allergy Clin North Am 2013; 33:457–470.
11. Agostoni A, Martignoni GC. Hereditary angioneurotic oedema. Lancet 1973; 11:325.
12. Arcoleo F, Bova M, Cancian M, et al. Italian consensus document for the diagnosis and the therapy of hereditary angioedema. It J Allergy Clin Immunol 2008; 18:114–122.
13. Zanichelli A, Arcoleo F, Barca MP, et al. A nationwide survey of hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency in Italy. Orphanet J Rare Dis 2015; 10:11.
• Rozsáhlý průzkum sdružující údaje z kohorty italských pacientů s C1-INH-HAE o prevalenci, demografických charakteristikách a výsledcích laboratorních vyšetření se zvláštním zřetelem k relevanci vyšetření C4.
14. Cumming SA, Halsall DJ, Ewan PW, Lomas DA. The effect of sequence variations within the coding region of the C1 inhibitor gene on disease expression and protein function in families with hereditary angio-oedema. J Med Genet 2003; 40:114–121.
15. Pappalardo E, Caccia S, Suffritti C, et al. Mutation screening of C1 inhibitor gene in 108 unrelated families with hereditary angioedema: functional and structural correlates. Mol Immunol 2008; 45:3536–3544.
16. López-Lera A, Garrido S, Roche O, López-Trascasa M. SERPING1 mutations in 59 families with hereditary angioedema. Mol Immunol 2011; 49:18–27.
17. Bygum A, Fagerberg CR, Ponard D, et al. Mutational spectrum and phenotypes in Danish families with hereditary angioedema because of C1 inhibitor deficiency. Allergy 2011; 66:76–84.
18. Martinho A, Mendes J, Simões O, et al. Mutations analysis of C1 inhibitor coding sequence gene among Portuguese patients with hereditary angioedema. Mol Immunol 2013; 53:431–434.
19. Bafunno V, Bova M, Loffredo S, et al. Mutational spectrum of the C1 inhibitor gene in a cohort of Italian patients with hereditary angioedema: description of nine novel mutations. Ann Hum Genet 2014; 78:73–82.
20. Cugno M, Zanichelli A, Foieni F, et al. C1-inhibitor deficiency and angioedema: molecular mechanisms and clinical progress. Trends Mol Med 2009; 15:69–78.
21. Kaplan AP, Ghebrehiwet B. The plasma bradykinin-forming pathways and its interrelationships with complement. Mol Immunol 2010; 47:2161–2169.
22. Caccia S, Suffritti C, Cicardi M. Pathophysiology of hereditary angioedema. Pediatr Allergy Immunol Pulmonol 2014; 27:159–163.
• Vyčerpávající shrnutí známých mechanismů rozvoje HAE u pacientů s deficitem C1-INH.
23. Kaplan AP, Joseph K. Pathogenic mechanisms of bradykinin mediated diseases: dysregulation of an innate infl ammatory pathway. Adv Immunol 2014; 121:41–89.
•• Aktualizovaný přehled o vlivu bradykininu na angioedém, s návrhem na možné nové oblasti pro výzkum kininů.
24. Zuraw BL. Hereditary angioedema. N Engl J Med 2008; 359:1027–1036.
25. Cicardi M, Aberer W, Banerji A, et al. Classification, diagnosis, and approach to treatment for angioedema: consensus report from the Hereditary Angioedema International Working Group. Allergy 2014; 69:602–616.
•• První konsensuální konference, která stanovila kritéria založená na důkazech pro rozlišení jednotlivých typů angioedému.
26. Bork K, Staubach P, Eckardt AJ, Hardt J. Symptoms, course, and complications of abdominal attacks in hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. Am J Gastroenterol 2006; 101:619–627.
27. Nzeako UC, Longhurst HJ. Many faces of angioedema: focus on the diagnosis and management of abdominal manifestations of hereditary angioedema. Eur J Gastroenterol Hepatol 2012; 24:353–361.
28. Cancian M, Vettore G, Realdi G. An uncommon case of acute pancreatitis. Hereditary angioedema-induced acute pancreatitis. Gastroenterology 2011; 140:370.
29. Bork K, Hardt J, Witzke G. Fatal laryngeal attacks and mortality in hereditary angioedema due to C1-INH deficiency. J Allergy Clin Immunol 2012; 130:692–697.
30. Bouillet L, Launay D, Fain O, et al. Hereditary angioedema with C1 inhibitor deficiency: clinical presentation and quality of life of 193 French patients. Ann Allergy Asthma Immunol 2013; 111:290–294.
31. Caballero T, Aygören-Pürsün E, Bygum A. The humanistic burden of hereditary angioedema: results from the Burden of Illness Study in Europe. Allergy Asthma Proc 2014; 35:47–53.
•• Rozsáhlý multicentrický průzkum týkající se vlivu HAE na každodenní aktivity pacientů a psychický stav v průběhu jednotlivých atak angioedému a mezi nimi.
32. Bygum A. Hereditary angio-oedema in Denmark: a nationwide survey. Br J Dermatol 2009; 161:1153–1158.
33. Roche O, Blanch A, Caballero T, et al. Hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency: patient registry and approach to the prevalence in Spain. Ann Allergy Asthma Immunol 2005; 94:498–503.
34. Stray-Pedersen A, Abrhamsen TG, Froland SS. Primary immunodeficiency diseases in Norway. J Clin Immunol 2000; 20:477–485.
35. Nordenfelt P, Dawson S, Wahlgren CF, et al. Quantifying the burden of illness and perceived health state in patients with hereditary angioedema in Sweden. Allergy Asthma Proc 2014; 35:185–190.
36. Rijavec M, Korosec P, Silar M, et al. Hereditary angioedema nationwide study in Slovenia reveals four novel mutations in SERPING1 gene. PLoS One 2013; 8:e56712.
37. Pappalardo E, Cicardi M, Duponchel C, et al. Frequent de novo mutations and exon deletions in the C1 inhibitor gene of patients with angioedema. J Allergy Clin Immunol 2000; 106:1147–1154.
38. Gompels MM, Lock RJ, Gidofalvy E, et al. A multicenter evaluation of the diagnostic efficiency of serological investigations for C1 inhibitor deficiency. J Clin Pathol 2002; 55:145–147.
39. Tarzi MD, Hickey A, Forster T, et al. An evaluation of tests used for the diagnosis and monitoring of C1 inhibitor deficiency: normal serum C4 does not exclude hereditary angio-oedema. Clin Exp Immunol 2007; 159:513–516.
40. Zanichelli A, Magerl M, Longhurst H, et al. Hereditary angioedema with C1 inhibitor deficiency: delay in diagnosis in Europe. Allergy Asthma Clin Immunol 2013; 9:29.
41. Cicardi M, Zanichelli A. The acquired deficiency of C1-inhibitor: lymphoproliferation and angioedema. Curr Mol Med 2010; 10:354–360.
42. Bowen T, Cicardi M, Farkas H, et al. Canadian 2003 international consensus algorithm for the diagnosis, therapy and management of hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol 2004; 114:629–637.
43. Caballero T, Farkas H, Bouillet L, et al. International consensus and practical guidelines on the gynecologic and obstetric management of female patients with hereditary angioedema caused by C1 inhibitor deficiency. J Allergy Clin Immunol 2012; 129:308–320.
44. Cicardi M, Bork K, Caballero T, et al. Evidence-based recommendations for the therapeutic management of angioedema owing to hereditary C1 inhibitor deficiency: consensus report of an international working group. Allergy 2012; 67:147–157.
45. Craig T, Pursun EA, Bork K, et al. WAO guideline for the management of hereditary angioedema. WAO J 2012; 5:182–199.
46. Betschel S, Badiou J, Binkley K, et al. Canadian hereditary angioedema guideline. Allergy Asthma Clin Immunol 2014; 10:50.
• Nejnovější doporučené postupy týkající se léčby „on-demand“ a profylaktické léčby HAE.
47. Bork K. An evidence based therapeutic approach to hereditary and acquired angioedema. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2014; 14:354–362.
•• Rozsáhlý aktualizovaný přehled různých strategií a léčiv pro vedení léčby angioedému souvisejícího s C1-INH.
48. Cicardi M, Levy RJ, McNeil DL, et al. Ecallantide for the treatment of acute attacks in hereditary angioedema. N Engl J Med 2010; 363:523–531.
49. Keating GM. Human C1-esterase inhibitor concentrate (Berinert). Biodrugs 2009; 23:399–406.
50. Farkas H, Jakab L, Temesszentandrási G, et al. Hereditary angioedema: a decade of human C1-inhibitor concentrate therapy. J Allergy Clin Immunol 2007; 120:941–947.
51. Craig TJ, Levy RJ, Wasserman RL, et al. Efficacy of human C1 esterase inhibitor concentrate compared with placebo in acute hereditary angioedema attacks. J Allergy Clin Immunol 2009; 124:801–808.
52. Craig TJ, Bewtra AK, Bahana SL, et al. C1 esterase inhibitor concentrate in 1085 hereditary angioedema attacks: fi nal results of the IMPACT 2 study. Allergy 2011; 66:1604–1611.
53. Zuraw BL, Busse PJ, White M, et al. Nanofiltered C1 inhibitor concentrate for treatment of hereditary angioedema. N Engl J Med 2010; 363:513–522.
54. Lumry W, Manning ME, Hurewitz DS, et al. Nanofiltered C1-esterase inhibitor for the acutemanagement and prevention of hereditary angioedema attacks due to C1-inhibitor deficiency in children. J Pediatr 2013; 162:1017–1022.
55. Hack CE, Relan A, van Amersfoort ES, Cicardi M. Target levels of functional C1-inhibitor in hereditary angioedema. Allergy 2012; 67:123–130.
56. Zuraw B, Cicardi M, Levy RJ, et al. Recombinant human C1-inhibitor for the treatment of acute angioedema attacks in patients with hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol 2010; 126:821–827.
57. Cicardi M, Banerji F, Bracho F, et al. Icatibant, a new bradykinin-antagonist, in hereditary angioedema. N Engl J Med 2010; 363:532–541.
58. Lumry WR, Li HH, Levy RJ, et al. Randomized placebo-controlled trial of the bradykinin B2 receptor antagonist icatibant for the treatment of acute attacks of hereditary angioedema: the FAST-3 trial. Ann Allergy Asthma Immunol 2011; 107:529–537.
59. Groner A, Nowak T, Schafer W. Pathogen safety of human C1 esterase inhibitor concentrate. Transfusion 2012; 52:2104–2112.
60. Bork K, Steffensen I, Machnig T. Treatment with C1-esterase inhibitor concentrate in type I or II hereditary angioedema: a systematic literature review. Allergy Asthma Proc 2013; 34:312–327.
61. Longhurst HJ, Farkas H, Craig T, et al. HAE international home therapy consensus document. Allergy Asthma Clin Immunol 2010; 6:22.
62. Zanichelli A, Bova M, Coerezza A, et al. Icatibant treatment for acquired C1-inhibitor deficiency: a real-world observational study. Allergy 2012; 67:1074–1079.
63. Caballero T, Sala-Cunill A, Cancian M, et al. Current status of self-administration training in various regions of Europe, Canada and the USA in the management of hereditary angioedema. Int Arch Allergy Immunol 2013; 161 (S1):10–16.
64. Gelfand JA, Sherins RJ, Allind DW, et al. Treatment of hereditary angioedema with danazol. Reversal of clinical and biochemical abnormalities. N Engl J Med 1976; 295:1444–1448.
65. Cicardi M, Bergamaschini L, Cugno M, et al. Long-term treatment of hereditary angioedema with attenuated androgens: a survey of 13-year experience. J Allergy Clin immunol 1991; 87:768–773.
66. Bork K, Bygum A, Hardt J. Benefi ts and risk of danazol in hereditary angioedema: a long-term survey of 118 patients. Ann Allergy Asthma Immunol 2008; 100:153–161.
67. Fust G, Farkas H, Csuka D, et al. Long-term efficacy of danazol treatment in hereditary angioedema. Eur J Clin Invest 2011; 41:256–262.
68. Cicardi M, Castelli R, Zingale LC, et al. Side effects of long-term prophylaxis with attenuated androgens in hereditary angioedema: comparison of treated and untreated patients. J Allergy Clin Immunol 1997; 99:194–196.
69. Bork K, Schneiders V. Danazol-induced hepatocellular adenoma in patients with hereditary angioedema. J Hepatol 2002; 36:707–709.
70. Zotter Z, Veszeli N, Csuka D, et al. Frequency of the virilising effects of attenuated androgens reported by women with hereditary angioedema. Orphanet J Rare Dis 2014; 9:205.
71. Zuraw BL, Kalfus I. Safety and efficacy of prophylactic nanofilterd C1-inhibitor in hereditary angioedema. Am J Med 2012; 125:938.e1–7.
72. Bernstein JA, Manning ME, Li H, et al. Escalating doses of C1 esterase inhibitor (Cinryze) for prophylaxis in patients with hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol Pract 2014; 2:77–84.e1.
73. Gandhi PK, Gentry WM. Thrombotic events associated with C1 esterase inhibitor products in patients with hereditary angioedema: investigation from the United States Food and Drug Administration adverse event reporting system database. Pharmacotherapy 2012; 32:902–909.
74. Bork K, Hardt J, Staubach-Renz P, et al. Risk of laryngeal oedema and facial swelling after tooth extraction in patients with hereditary angioedema with or without prophylaxis with C1 inhibitor concentrate: a retrospective study. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2011; 112:58–64.
75. Farkas H, Zotter Z, Csuka D, et al. Short term prophylaxis in hereditary angioedema due to deficiency of the C1-inhibitor: a long term survey. Allergy 2012; 67:1586–1593.

Ohodnoťe článek:
 

Celkové hodnocení článku:
 
2.4/5, hodnoceno 45x
 
 

Diskuze čtenářů


Vstoupit do diskuze