Úvodní stránka Aktuální číslo Archiv čísel Informace o časopisu Redakce Zpravodaj
 

Článek

Farmakogenetika astmatu – odpověď na výzvu k individualizovanému přístupu

Autoři: Victor E. Ortegaa, Michael E. Wechslerb
Autoři - působiště: aCenter for Genomics and Personalized Medicine Research, Wake Forest School of Medicine, Winston‑Salem, Severní Karolína, bDepartment of Medicine, National Jewish Health, Denver Colorado, USA
Článek: Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2014;11:1-9

Souhrn

Účel přehledu:
Astma je komplexní chronické onemocnění, které je léčitelné kombinací různých léčiv. Léčbu astmatu však komplikuje interindividuální variabilita klinických odpovědí na jednotlivé způsoby léčby. Rozpoznat vhodné respondéry na určitou látku nebo jedince, u nichž je zvýšené riziko nežádoucích účinků, by mohl pomoci individualizovaný přístup v léčbě astmatu.

Nové poznatky:
Farmakogenetické studie genů pro dráhy leukotrienových, glukokortikoidních a β2‑adrenergních receptorů zlepšily naše porozumění tomu, jakým způsobem ovlivňuje genetická variabilita klinickou odpověď na různé druhy antiastmatické léčby. Tyto studie byly dříve omezeny pouze na retrospektivní analýzy kandidátních genů těchto drah ve zkoumaných kohortách. V poslední době však bylo provedeno několik prospektivních genotypově stratifikovaných studií a v nedávno provedených celogenomových asociačních studiích byly identifikovány nové farmokogenetické lokusy.

Souhrn:
Je důležité replikovat předchozí genotypové vztahy na velkých kohortách. Farmakogenetické studie se při zkoumání nových možností léčby nadále soustředí na celogenomové metody. Tento přehledový článek farmakogenetiky astmatu je zaměřen na přínosy výzkumu genomu pro budoucnost personalizované medicíny u astmatu a upozorňuje na úlohu genetických biomarkerů v predikci klinické odpovědi na konkrétní léčbu.

Klíčová slova:
astma, farmakogenetika, geny, heterogenita odpovědi, jednonukleotidový polymorfismus

ÚVOD: VÝZVA K INDIVIDUALIZOVANÉMU PŘÍSTUPU U ASTMATU

Astma je časté zánětlivé onemocnění dýchacích cest, které postihuje více než 300 milionů lidí na celém světě [1]. Jde o chronické komplexní onemocnění závislé na působení vrozených faktorů a faktorů vnějšího prostředí, které všechny přispívají k interindividuální (mezi jedinci) heterogenitě exprese fenotypu [2]. Astma je možné léčit kombinací různých látek, k nimž patří inhalační a systémové kortikosteroidy, inhalační agonisté β2‑adrenergních receptorů (β‑agonisté), látky modifikující leukotrieny, inhalační anticholinergika, theofylin a monoklonální protilátky vázající imunoglobulin E. 

U jednotlivých pacientů s astmatem se pozoruje rozdílná reaktivita na daná léčiva, což přispívá ke dvěma problémům při léčbě astmatu. Zaprvé, u téměř 30 % pacientů s astmatem není astma plně pod kontrolou a dochází u nich k opakovaným exacerbacím navzdory tomu, že jsou léčeni i několika léčivy současně; to vede k větší morbiditě a finanční zátěži u těchto „rezistentních“ pacientů v porovnání s pacienty s mírným onemocněním [3–5]. Zadruhé, některá antiastmatika, zejména inhalační β‑agonisté, byla spojena s výskytem nežádoucích účinků, které mohou být až život ohrožující [6,7]. A právě toto je důvodem pro individualizaci přístupu v léčbě astmatu a cílený vývoj molekulárních biomarkerů, které by pomohly rozpoznat jak vhodné respondéry na danou léčbu, tak zvýšené riziko nežádoucích účinků. Níže budou probrány principy farmakogenetického výzkumu u astmatu a způsob jejich použití při řešení různých dilemat v léčbě astmatu.

PRINCIPY FARMAKOGENETIKY U ASTMATU

Farmakogenetika je věda, která zkoumá úlohu genetické variability na fenotyp individuální odpovědi na farmakologickou léčbu. Farmakogenetika je v podstatě interakce gen × vnější prostředí, kde faktorem prostředí je léčba. Mezi jednotlivými pacienty s astmatem jsou výrazné rozdíly v klinické reakci na různá antiastmatika, zatímco intraindividuální (u jednoho člověka) variabilita odpovědí na různé způsoby léčby je často nízká. Nabízí se tedy hypotéza, že významnou roli zde hrají genetické či vrozené faktory [8–10]. Na základě těchto pozorování by mohla znalost genetických variací sloužit k rozpoznání vhodných respondérů, non‑respondérů nebo pacientů s rizikem nežádoucích reakcí, což je hlavním důvodem pro provádění farmakogenetických studií u pacientů s astmatem.

Většina farmakogenetických studií byla prováděna formou retrospektivních analýz a cílové parametry tedy byly farmakodynamické. Řešitelé těchto retrospektivních farmakogenetických studií analyzovali DNA pacientů a zkoumali vztah genotypů k předem definovaným klinickým parametrům, jako jsou například objem usilovného výdechu za první sekundu (forced expiratory volume in 1 second, FEV1), vrcholová výdechová rychlost (peak expiratory flow rate, PEFR) a četnost exacerbací astmatu po ukončení klinické studie. Retrospektivní farmakogenetické studie jsou důležité pro odhalení genových variant a mohou využívat analytické metody, jako jsou analýzy kandidátních genů a celogenomové asociační studie (genome‑wide association study, GWAS). Pouze v menšině jde o prospektivní genotypově stratifikované studie, ve kterých je pacientům odebrána DNA a poté jsou rozděleni do skupin užívajících placebo nebo skutečnou léčbu na základě předem definovaného genotypu. Význam prospektivního genotypově stratifikovaného uspořádání studií je v jejich schopnosti statisticky analyzovat méně časté genetické varianty, protože se zkoumá odpovídající počet vzorků s předem definovaným rizikovým genotypem. Níže probereme, jak se tyto farmakogenetické přístupy použily u různých terapeutických postupů, které jsou základem současné léčby astmatu – drah glukokortikoidních, cysteinyl‑leukotrienových a β2‑adrenergních receptorů (tab. 1) [11–21,22••,23••,24–25].

tabulka 1. Farmakogenetika kandidátních genů u astmatu

VARIABILITA REAKTIVITY NA INHALAČNÍ GLUKOKORTIKOIDY A NA MODIFIKÁTORY LEUKOTRIENŮ

Příčiny refrakterního astmatu na molekulární úrovni zůstávají nejasné; je však pravděpodobné, že tito pacienti buď na danou léčbu nereagují, nebo na ni reagují negativně. V klinických studiích se shodně ukazuje, že inhalační kortikosteroidy (IKS) mají v porovnání s antagonisty leukotrienových receptorů větší pozitivní dopad na kontrolu příznaků a na plicní funkce; tato pozorování však nepočítají s individuální variabilitou odpovědí na léčbu [46–48]. Mezi pacienty s astmatem užívajícími IKS nebo modifikátor leukotrienů (montelukast) byli jedinci, u nichž došlo při monoterapii jedním z léčiv ke zlepšení FEV1, zatímco jiní na léčbu neodpovídali nebo reagovali negativně [46,49]. Právě variabilita odpovědí na podávání IKS a modifikátorů leukotrienů zdůrazňuje důležitost farmakogenetického výzkumu pro to, aby se rozpoznalo, který způsob léčby je účinný, který je neúčinný nebo dokonce škodlivý pro konkrétního pacienta s astmatem. Pomocí individualizovaného přístupu by se tedy mohli v budoucnu rozpoznat pacienti s astmatem hůře odpovídající na léčbu pomocí IKS, kteří by mohli mít prospěch z jiného možného způsobu léčby první volby pro kontrolu astmatu, jako například z modifikátorů leukotrienů, nebo naopak.

Farmakogenetika cysteinyl‑leukotrienové dráhy

Cysteinyl‑leukotrienová dráha je důležitou drahou v patogenezi a léčbě astmatu. Cysteinylové leukotrieny jsou syntetizovány kaskádou enzymů iniciovaných konverzí kyseliny arachidonové na leukotrien A4 5‑lipooxygenázou (5‑LO) kódovanou genem ALOX5. Další stupně v této dráze vedou k syntéze různých leukotrienů (leukotrien A4‑hydroláza kódovaná LTA4H a leukotrien C4‑syntáza kódovaná LTC4S), které jsou transportovány do extracelulárního prostoru proteinem mnohočetné lékové rezistence 1 (MRP1) a aktivují cysteinyl‑leukotrienové receptory (CYSLTR1 a CYSLTR2).

Jednou z prvních farmakogenetických studií astmatu byla retrospektivní analýza, v níž bylo 114 pacientů rozděleno do skupin užívajících 5‑LO inhibitor (ABT‑761) nebo placebo. Polymorfismus opakujících se sekvencí v promotoru ALOX5 byl při léčbě pomocí ABT‑761 spojen se změnou FEV1. Tento vliv byl pozorován také u 61 pacientů s astmatem léčených antagonistou cysteinyl‑leukotrienových receptorů (montelukast) [11,12]. Analýzou genů cysteinyl‑leukotrienové dráhy u 577 pacientů s astmatem léčených jiným 5‑LO inhibitorem – zileutonem – byly navíc prokázány tři intronové jednonukleotidové polymorfismy (single nucleotide polymorphism, SNP) v genu ALOX5 (rs892690, rs2029253 a rs2115819), jeden SNP v genu LTC4S (rs272431) a dva SNP v genu MRP1 (rs215066 a rs119774), které byly při léčbě zileutonem spojeny se změnou FEV1 [13].

Jiná analýza genů souvisejících s leukotrienovou dráhou u 61 pacientů léčených montelukastem prokázala SNP v genu ALOX5 (rs2115819) a MRP1 (rs119774), který byl během léčby spojen se změnou FEV1 (obr. 1) [14], zatímco SNP v LTC4S (rs730012) a LTA4H (rs2660845) byly spojeny s rizikem exacerbace. Pozitivní odpověď na léčbu byla pozorována především u pacientů, kteří zdědili méně časté nebo vedlejší alely SNP v ALOX5, MRP1 a LTC4S [14]. Podobný genotypový účinek variant genu ALOX5 byl pozorován také u větší kohorty, zahrnující 174 pacientů léčených montelukastem; je však třeba pokračovat ve výzkumu terapeutické úlohy genových variací v cysteinyl‑leukotrienové dráze u větších skupin pacientů nebo v genotypově stratifikovaných farmakogenetických studiích zaměřených na rizikové genotypy [14,15]. 

obr. 1. Procentuální změna v predikované hodnotě objemu usilovného výdechu za první sekundu (forced expiratory volume in 1 second, FEV1) po šesti měsících léčby montelukastem u genotypů MRP1 rs119774 a ALOX5 rs2115819
Převzato z [14].

Farmakogenetika glukokortikoidní dráhy

Farmakogenetika glukokortikoidní dráhy je založena na analýzách genů pro celou dráhu, tedy pro biosyntézu glukokortikoidů, receptorový heterokomplex v cytosolu a chaperonové proteiny. Glukokortikoidy aktivují komplexy receptor–chaperon, které jsou translokovány do jádra a potlačují transkripci protizánětlivých genů [50]. Mezi prvními farmakogenetickými studiemi kortikosteroidů u astmatu byla analýza kandidátního genu pro kortikoliberin (CRHR1) u 1 117 pacientů s astmatem léčených IKS v kohortách Childhood Asthma Management Program (CAMP), Adult Study a Asthma Clinical Research Network (ACRN). Dva SNP v genu pro CRHR1 (rs242941 a rs1876828) byly u pacientů léčených IKS spojeny se změnami FEV1 [16]. Následně byly v Adult Study analyzovány geny kódující heterokomplex glukokortikoidních receptorů a byly identifikovány tři SNP v genu kódujícím organizaci proteinů tepelného šoku, STIP1 (rs2236647, rs6591838 a rs1011219), které byly při léčbě pomocí IKS flunisolidu spojeny se změnou FEV1 [17].

Důležitým aspektem farmakogenetiky kortikosteroidů je jejich interakce s jinými genovými drahami [51,52]. Transkripční faktor T‑lymfocytů je kódován TBX21 a tento faktor ovlivňuje vývoj naivních T‑lymfocytů prostřednictvím indukce pomocných T‑lymfocytů (Th1) a supresí Th2‑lymfocytů. SNP v TBX21, His33Glu, byl spojen se zlepšením bronchiální reaktivity nebo s „bronchoprotekcí“ danou užíváním IKS u osob v kohortě CAMP. Stejný účinek byl nezávisle pozorován také u korejských pacientů [18,19]. ACDY9 kóduje adenylylcyklázu 9, enzym kanonické dráhy β2‑adrenergního receptoru, který obsahuje SNP Met772Ile, spojený s bronchodilatačním účinkem krátce působícího β‑agonisty (short‑acting beta‑agonist, SABA) salbutamolu během čtyřleté léčby pomocí IKS [20]. Vzájemné působení varianty Met772Ile a léčby pomocí IKS bylo také reprodukováno v korejské populaci [21].

V poslední době se k identifikaci nových farmakogenetických faktorů ovlivňujících odpověď na podávání IKS používají i celogenomové metody. První takovou studií byla GWAS založená na rodinách u 118 pacientů z CAMP replikovaná na 935 pacientech s astmatem z dalších čtyř kohort. SNP v promotoru glukokortikoidem indukovaného transkriptu 1 (GLCCI1), rs37972, byl spojen se změnou plicních funkcí jakožto odpovědí na léčbu pomocí IKS. Homozygotní nositelé nemutované alely („divokého typu“ – CC) vykazovali při léčbě pomocí IKS významně větší změny FEV1 než homozygotní nositelé variantní alely (TT), přičemž sloučená hodnota p ve čtyřech replikačních kohortách byla 0,0007. V doplňkové in vitro studii [22••] způsobil SNP promotoru, rs37973, snížení aktivity luciferázy. Druhá GWAS byla provedena u 408 pacientů s astmatem z CAMP, ACRN a Childhood Asthma Research and Education (CARE) léčených pomocí IKS a byla dále replikována na dalších 407 pacientech s astmatem. Dva SNP v genu T (rs3127412 a rs6456042) byly při léčbě pomocí IKS spojeny se změnou plicních funkcí; detailní genotypizace genu T však ukázala další SNP potenciálně úzce související s odpovědí na léčbu pomocí IKS (rs3099266, rs1134481, rs2305089) (obr. 2) [23••]. 

obr. 2. Celogenomová asociační studie identifikovala gen T jako farmakogenetické místo spojené s odpovědí na podávání inhalačních kortikosteroidů (IKS). Tantisira a spol. provedli celogenomovou asociační studii u 408 pacientů s astmatem léčených pomocí IKS ze čtyř různých výzkumných sítí a replikovali je na dalších 407 pacientech s astmatem. Dva jednonukleotidové polymorfismy (single nucleotide polymorphism, SNP) v genu T (rs3127412 a rs6456042) byly při léčbě pomocí IKS spojeny se změnou objemu usilovného výdechu za první sekundu (forced expiratory volume in 1 second, FEV1). Detailní vyšetření genu T prokázalo další SNP (rs3099266, rs1134481 a rs2305089) potenciálně silně související s funkčními oblastmi tohoto genu, které jsou spojené s odpovědí na léčbu pomocí IKS. Největší vliv má SNP v 3´‑nepřekládané oblasti genu T, rs1134481, který byl nalezen v kohortě CAMP (Childhood Asthma Management Program) (p = 0,0009) a v kohortě studie Forest (p = 0,01). Tento graf ukazuje změnu FEV1 u genotypu rs1134481po osmi týdnech léčby pomocí IKS.
Převzato z [30••].

Nedávno se uskutečnila jedna z mála farmakogenetických studií hodnotících účinky genové variace, která by mohla měnit metabolismus léčiv (tj. farmakokinetiku) a tím i terapeutické ovlivnění astmatu. Šlo o retrospektivní analýzu 413 dětí s astmatem léčených IKS, kteří měli v genotypu devět SNP v genech CYP3A4, CYP3A5 a CYP3A7. V podskupině dětí léčených inhalačním fluticasonem vykazovaly děti s alelou CYP3A4*22 významné zlepšení kontroly astmatu oproti dětem bez této alely; počet dětí s touto prospěšnou alelou byl však malý (n = 20) [24]. Kromě toho lokus vnímavosti k astmatu, ORDML3 (rs2872507), je při léčbě pomocí IKS u evropské populace dětí s astmatem spojován se změnou plicních funkcí [53]. Nové farmakogenetické lokusy v GLCCI1 a genu T pravděpodobně představují malou část pozorované variability odpovědí na léčbu pomocí IKS, přičemž k terapeutickému účinku léčiva mohou přispět také genetické lokusy, které určují metabolismus léčiv a vnímavost k onemocněním. Dříve než bude možné určit, zda mají tyto varianty přídavné účinky, nebo jsou nezávislými prediktory léčebné odpovědi, bude třeba uvedené farmakogenetické poznatky replikovat na velkých kohortách nebo v genotypově stratifikovaných farmakogenetických studiích.

VARIABILITA ODPOVĚDÍ A NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY SPOJENÉ S LÉČBOU INHALAČNÍMI β‑AGONISTY

Dohlížecí studie a metaanalýzy vyvolaly obavy ohledně zvýšeného rizika život ohrožujících exacerbací až úmrtí u pacientů léčených dlouhodobě působícími β‑agonisty (long‑acting beta‑agonist, LABA), což vedlo k varování i od amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (Food nad Drug Administration, FDA) [6,7,54]. Malé placebem kontrolované klinické studie a metaanalýzy však zvýšené riziko život ohrožujících nežádoucích účinků neprokázaly. Naopak prokázaly, že léčba kombinací IKS a LABA má příznivý vliv na četnost exacerbací a kontrolu astmatu [55–58]. Nežádoucí účinky LABA zůstávají předmětem intenzivních diskusí a sporů a budou hodnoceny u více než 40 000 pacientů s astmatem ve studii bezpečnosti LABA nařízené FDA [59,60]. Výsledky farmakogenetických studií týkajících se inhalačních β‑agonistů by mohly v budoucnu napomoci rozpoznání pacientů s rizikem výskytu nežádoucích účinků.

Farmakogenetika dráhy β2‑adrenergních receptorů

Beta2‑adrenergní receptor aktivuje G‑protein a tím ovlivňuje relaxaci hladkého svalstva dýchacích cest [20]. Nejvíce zkoumaným genem ve farmakogenetice astmatu je gen pro ADRB2, který mimo jiné obsahuje i častou variantu aminokyseliny na 16. pozici, jež kóduje glycin a arginin (Gly16Arg). Právě ta je nejčastěji zkoumaná u více než 49 dosud identifikovaných polymorfismů ADRB2 u pacientů s astmatem [61,62]. Přítomnost alely Gly16 vede in vitro ke zvýšené down‑regulaci receptorů fibroblastů čínského křečka a buněk hladkého svalstva dýchacích cest člověka v porovnání s alelou Arg16 [63,64]. Rané farmakogenetické studie u dvou kohort dětí s astmatem prokázaly, že u homozygotních nositelů alely Arg16 dochází po jednorázovém podání salbutamolu v porovnání s homozygotními nositeli alely Gly16 k většímu bronchodilatačnímu účinku. Tento vztah byl potvrzen i v malých studiích zahrnujících i jiná etnika, například Portoričany [25–27]. Ve dvou retrospektivních farmakogenetických studiích [28,29] týkajících se pravidelné dlouhodobé léčby salbutamolem se také zjistilo, že u homozygotních nositelů alely Arg16 dochází k poklesu PEFR, zatímco u homozygotních nositelů alely Gly16 k žádné změně PEFR během pravidelné dlouhodobé léčby salbutamolem nedochází.

Ve studii BARGE (ACRN Beta Agonist Response by Genotype) s genotypově stratifikovaným uspořádáním byly prospektivně zkoumány genotypové účinky polymorfismu Gly16Arg u pacientů pravidelně léčených salbutamolem. Třicet sedm homozygotních nositelů alely Arg16 a 41 homozygotních nositelů alely Gly16 bylo rozděleno do dvou skupin, z nichž jedna užívala salbutamol a druhá placebo s ipratropiem jako záchranným léčivem po dobu 16 týdnů jakožto jiný možný způsob léčby. Během pravidelné léčby salbutamolem nedošlo u homozygotních nositelů alely Arg16 k žádným změnám v hodnotách PEFR a došlo ke zhoršení bilance příznaků astmatu a potřeby úlevové léčby, zatímco u homozygotních nositelů alely Gly16 došlo ke zlepšení těchto parametrů (obr. 3) [30].

obr. 3. Prospektivní genotypově stratifikovaná studie týkající se genotypů Gly16Arg a reakce na pravidelnou léčbu krátce působícími β‑agonisty. Studie BARGE (ACRN Beta Agonist Response by Genotype) byla prospektivní genotypově stratifikovaná placebem kontrolovaná studie, ve které 37 homozygotních nositelů alely Arg16 a 41 homozygotních nositelů alely Gly16po dobu 16 týdnů pravidelně užívalo salbutamol nebo placebo. Obě skupiny měly jako záchranou medikaci ipratropium, aby byla minimalizována expozice β‑agonistům během studie. U homozygotních nositelů alely Arg16 nedošlo při léčbě salbutamolem k žádné změně v hodnotách vrcholové výdechové rychlosti (peak expiratory flow rate, PEFR); při léčbě placebem však došlo ke zlepšení hodnot PEFR. U homozygotních nositelů alely Gly16 naopak při pravidelné léčbě salbutamolem došlo ke zlepšení hodnot PEFR.
Převzato z [49].

Ve farmakogenetických studiích se také zkoumalo, zda má polymorfismus Gly16Arg vliv na pravidelnou dlouhodobou léčbu pomocí LABA, včetně malé retrospektivní analýzy dvou studií ACRN, která naznačila negativní dopad léčby na hodnoty PEFR a na kontrolu astmatu u homozygotních nositelů alely Arg16 v porovnání s homozygotními nositeli alely Gly16 během léčby salmeterolem [29,31]. Později Bleecker a spol. [32,33] ve velkých retrospektivních analýzách tří jiných kohort z klinických studií neprokázali významné rozdíly v hodnotách PEFR, v četnosti exacerbací či v potřebě záchranné medikace mezi genotypy Gly16Arg během léčby pomocí LABA.

Ani další dvě prospektivní genotypově stratifikované studie – studie ACRN LARGE (Long‑Acting Beta Agonist Response by Genotype) a studie Bleeckera a spol. – neprokázaly žádné rozdíly v hodnotách PEFR nebo v četnosti exacerbací mezi genotypy Gly16Arg u pacientů léčených pomocí LABA, a to bez ohledu na to, zda byli LABA podáváni v monoterapii či v kombinaci s IKS (obr. 4) [34•,35•]. Ve studii LARGE však byly zjištěny odlišnosti v účinku léčiv u Afroameričanů s různým genotypem Gly16Arg a také zvýšená reaktivita dýchacích cest na metacholin při léčbě pomocí LABA u homozygotních nositelů alely Arg16 v porovnání s dříve popsaným bronchoprotektivním účinkem u 152 pacientů s astmatem – homozygotních nositelů alely Gly16 [35•,36].

obr. 4. V prospektivní genotypově stratifikované studii se prokázalo, že genotypy Gly16Arg neovlivňují při léčbě dlouhodobě působícími β‑agonisty (long‑acting beta‑agonist, LABA) hodnoty vrcholové výdechové rychlosti (peak expiratory flow rate, PEFR). Výsledky ranní vrcholové výdechové rychlosti u jedinců s genotypy Gly16Arg při léčbě salmeterolem v monoterapii z prospektivní genotypově stratifikované studie Bleeckera a spol. [chybové úsečky představují standardní chybu průměru (standard error of the mean, SEM)].
Převzato z [53•].

V nedávno provedené prospektivní farmakogenetické studii [37] u 62 homozygotních nositelů alely Arg16 byla prokázána lepší kontrola astmatu při léčbě montelukastem v porovnání s léčbou salmeterolem. Přestože tato studie [38] nezahrnovala kontrolní skupinu s jiným genotypem (např. homozygotní nositele alely Gly16), na její nálezy byl zaměřen článek ve zprávách BBC nazvaný „Spit test ‚improves‘ asthma care“, který dokládá, že tento aspekt farmakogenetiky astmatu zůstává důležitým tématem veřejného zájmu.

Je pravděpodobné, že méně časté, ale závažné nežádoucí účinky při léčbě pomocí LABA, jako jsou život ohrožující exacerbace nebo úmrtí, závisejí na vzácných genetických variantách se silnými účinky. Například vzácná varianta ADRB2, která se nachází na kodonu 164, Thr164Ile, byla spojena s poruchou vazby ligandu na receptor vázající Gs‑protein při léčbě různými SABA, například isoproterenolem a salbutamolem [39,65]. Tyto in vitro účinky jsou pozorovány i pro LABA a také zahrnují narušenou vazbu salmeterolu na jeho receptorové vazebné exogenní místo [65]. V nedávné průřezové analýze zahrnující více než 60 000 pacientů z dvou populačních studií, byla vzácná varianta Ile164 spojena se snížením plicních funkcí a s obstrukcí dýchacích cest; klinický účinek vzácných variant ADRB2 (např. Thr164Ile) při léčbě β‑agonisty zůstává předmětem dalšího výzkumu [66]. Nedávno byla u 2 192 pacientů s astmatem užívajících kombinovanou léčbu kombinací LABA a IKS genotypizována variabilita polymorfismu délky opakujících se sekvencí polynukleotidu cytosinu (poly‑C‑repeat) v 5´‑nepřekládané oblasti ADRB2; nebyl však pozorován žádný vliv genotypu na plicní funkce nebo výskyt závažných exacerbací během léčby. Ze 13 poly‑C‑alel variabilních délek identifikovaných v této populaci se šest vyskytovalo ve více než 5 %, což naznačuje, že více než polovinu těchto alel představují vzácné varianty s potenciálně silnými genotypovými účinky [67].

Nežádoucí účinky β‑agonistů mohou záviset na interakci gen × gen v rámci molekulárních drah, které ovlivňují bronchodilataci, jako například ADCY9, což je gen kanonické dráhy β2‑adrenergního receptoru s variací spojenou s bronchodilatační odpovědí na salbutamol během léčby pomocí IKS [20]. Analýzou 111 kandidátních genů drah glukokortikoidních a β2‑adrenergních receptorů u 209 pacientů z CAMP a 864 pacientů s astmatem ze dvou kohort byl identifikován SNP v genu pro arginázu 1 (ARG1), rs2781659, který významně souvisel s bronchodilatací po užití salbutamolu [68]. U 200 pacientů s astmatem z nizozemské studie [69] byly s bronchodilatační reakcí na podaný salbutamol také spojeny další SNP v ARG1 a dva SNP v ARG2. Analýza čtyř SNP v ARG1 u 749 pacientů ze tří kohort navíc prokázala tři hlavní haplotypy spojené s bronchodilatačním účinkem salbutamolu [40]. Argináza 1 a 2 metabolizuje l‑arginin, přírodní substrát syntázy oxidu dusnatého, který produkuje endogenní bronchodilatátor oxid dusnatý [41]. SNP genu kódujícího endoteliální syntázu NO (NOS3), Asp298Glu, byl při léčbě kombinací LABA a IKS u 81 dětí s astmatem spojen se změnou plicních funkcí [42].

V nedávno provedené GWAS, do níž bylo zahrnuto 1 622 pacientů s astmatem ze šesti kohort klinických studií, byl prokázán SNP v 5´‑nepřekládané oblasti genu souvisejícího se spermatogenezí, serine‑rich 2‑like (SPATS2L), rs295137, který je spojen s akutním bronchodilatačním účinkem SABA. Tyto výsledky byly potvrzeny ve výzkumném programu NIH NHLBI Severe Asthma Research Program (SARP) zahrnujícím 501 pacientů, se sloučenou hodnotou p 7,7 × 10–7. MiRNA vyřazení SPATS2L v buňkách hladkého svalstva dýchacích cest člověka in vitro vede ke zvýšené expresi β 2‑adrenergních receptorů [70••]. Dále byly v ADCY9, CRHR2 a ARG1 odhaleny také SNP související s bronchodilatační odpovědí na SABA, přičemž byly použity genotypy prvotní GWAS replikující předchozí farmakogenetické analýzy kandidátních genů u těchto genů β2‑adrenergních receptorů týkajících se dráhy [20,68,70••,43]. Na kohortách studií je třeba dále zkoumat vliv vzácných variant genu ADRB2 a variace genů týkajících se dráhy na pravidelnou léčbu pomocí LABA a určit, zda mají přídatný účinek, nebo zda by mohly být nezávislým prediktorem nežádoucích účinků při dlouhodobé expozici LABA.

ÚSKALÍ VÝKLADU FARMAKOGENETICKÝCH VZTAHŮ

Mnoho farmakogenomických variant detekovaných ve velkých populacích má pouze malý vliv na terapeutickou účinnost léčiv. Nicméně dokonce i genová variace s velkým vlivem na farmakologickou účinnost (např. Gly16Arg) nemusí přinést vždy zcela stejný vliv na reakci na léčbu. Je třeba brát v úvahu další zdroje variability, které mohou modifikovat nebo maskovat skutečnou souvislost. Těmito zdroji variability mohou být faktory ze strany pacienta, interakce gen × gen nebo vlivy vnějšího prostředí. Hostitelské faktory, například závažnost onemocnění, mohou mít své vlastní genetické determinanty, které představují další genetickou variabilitu.

Souběžné genetické alterace mohou zvětšovat nebo naopak zmenšovat předpokládaný farmakogenomický účinek. Takováto koincidence polymorfismů může existovat i v rámci jednoho genu jako haplotyp nebo mezi různými geny jako interakce gen × gen. Tyto interakce se mohou dále měnit v rámci různých populací podle různého rodového genetického pozadí, které nemusí vykazovat stejný vztah k určité sadě genetických markerů. Například Gly16Arg v ADRB2 předpovídá bronchodilatační odpověď na salbutamol u Portoričanů, ale ne u mexické populace [26]. Rozdílnost klinických reakcí mohou způsobit také faktory vnějšího prostředí. Například kouření ovlivňuje reaktivitu na podávání IKS a polymorfismy genů pro ADRB2 jsou spojeny s odlišnou reaktivitou průdušek u kuřácké a nekuřácké populace [44,45]. Kromě toho se specifické faktory prostředí mohou vyskytovat u určitých etnických skupin, zřejmě z důvodu kulturních rozdílů. Tyto zdroje variability mohou být matoucí, a proto je důležité potvrdit předpokládané souvislosti, zejména ty bez jasných funkčních korelátů u několika populací.

BUDOUCÍ FARMAKOGENETICKÉ PŘÍSTUPY

Farmakogenetické studie byly dříve omezeny na analýzu kandidátních genů u malých populací; výzkumníci však nedávno provedli GWAS s replikací na dalších kohortách a na buněčných modelech, aby ověřili klinický dopad příslušných SNP. Dalším logickým krokem v analýzách genomu a kandidátních genů je tedy sekvenování DNA nové generace a identifikace vzácných variant, polynukleotidových inzercí‑delecí nebo duplikací, které mohou být příčinou příslušných SNP.

Farmakogenetika má velký význam pro vývoj léčiv. Díky ní by mohlo dojít k zavedení a vývoji antiastmatik, která by byla dříve vyřazena z důvodu rizika toxicity u skupiny pacientů nebo nedostatečné účinnosti ve zkoumané populaci. Farmakogenetické metody by mohly identifikovat genetický podklad reaktivity na nová antiastmatika. Například interleukin 4 (IL‑4) zprostředkovává alergický zánět zprostředkovaný Th2 vazbou a aktivací podjednotky receptoru IL‑4α (kódované IL4RA), která je blokována molekulárním inhibitorem, pitrakinrou. Určité varianty v IL4RA byly spojeny s příznivými účinky léčby pitrakinrou na exacerbace astmatu v rozsáhlé klinické studii fáze IIb [71]. Farmakogenetické studie mohou také přispět k rozpoznání jedinců, kteří budou nebo naopak nebudou mít prospěch z drahých biologických léčiv, která se v současné době vyvíjejí k léčbě refrakterního astmatu.

ZÁVĚR

Tento přehledový článek o farmakogenetice antiastmatické léčby zdůrazňuje přínosy výzkumu genomu pro budoucí personalizovanou medicínu, kdy budou genetické biomarkery předpovídat klinickou reaktivitu na určité léčivo, ať už příznivou, či nežádoucí. Farmakogenetické studie genů drah leukotrienových, glukokortikoidních a β2‑adrenergních receptorů zlepšily naše znalosti o tom, jak genová variabilita ovlivňuje odpověď na léčbu různými antiastmatiky. Je pravděpodobné, že budeme v budoucnu ke zjištění poměru rizika a přínosu určité léčby pro konkrétního pacienta používat panely polymorfismů. K tomu je ale potřeba snížit ceny genetických vyšetření a zlepšit schopnost vyznat se v množství genetických údajů a správně je interpretovat. Stejně tak je důležité potvrdit výsledky dosavadních farmakogenetických výzkumů v rozsáhlých klinických studiích s analýzami kandidátních genů a genomovými metodami a v genotypově stratifikovaných farmakogenetických studiích, chceme‑li tyto objevy nakonec využít v individualizovaném přístupu v klinické medicíně.

Prohlášení

Žádné.

Střet zájmů

Autoři neuvedli žádný střet zájmů.

Adresa pro korespondenci:

Victor E. Ortega, MD, Assistant Professor,

Center for Genomics and Personalized Medicine Research,

Wake Forest School of Medicine, Medical Center Boulevard, Winston‑Salem,

NC 27157, USA

E‑mail: vortega@wakehealth.edu

Literatura

Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového
článku jsou označeny takto:
• = významné,
•• = mimořádně významné.
1. Masoli M, Fabian D, Holt S, Beasley R. The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee report. Allergy 2004; 59:469–478.
2. Moore WC, Meyers DA, Wenzel SE, et al. Identification of asthma phenotypes using cluster analysis in the Severe Asthma Research Program. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181:315–323.
3. Proceedings of the ATS workshop on refractory asthma: current understanding, recommendations, and unanswered, questions. American Thoracic Society Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:2341–2351.
4. Chan MT, Leung DY, Szefler SJ, Spahn JD. Difficult‑to‑control asthma: clinical characteristics of steroid‑insensitive asthma. J Allergy Clin Immunol 1998; 101:594–601.
5. Serra‑Batlles J, Plaza V, Morejon E, et al. Costs of asthma according to the degree of severity. Eur Respir J 1998; 12:1322–1326.
6. Castle W, Fuller R, Hall J, Palmer J. Serevent nationwide surveillance study: comparison of salmeterol with salbutamol in asthmatic patients who require regular bronchodilator treatment. BMJ 1993; 306:1034–1037.
7. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, et al. The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest 2006; 129:15–26.
8. Drazen JM, Silverman EK, Lee TH. Heterogeneity of therapeutic responses in asthma. Br Med Bull 2000; 56:1054–1070.
9. Kalow W, Tang BK, Endrenyi L. Hypothesis: comparisons of inter‑ and intraindividual variations can substitute for twin studies in drug research. Pharmacogenetics 1998; 8:283–289.
10. Vesell ES. Pharmacogenetic perspectives gained from twin and family studies. Pharmacol Ther 1989; 41:535–552.
11. Drazen JM, Yandava CN, Dube L, et al. Pharmacogenetic association between ALOX5 promoter genotype and the response to antiasthma treatment. Nat Genet 1999; 22:168–170.
12. Telleria JJ, Blanco‑Quiros A, Varillas D, et al. ALOX5 promoter genotype and response to montelukast in moderate persistent asthma. Respir Med 2008; 102:857–861.
13. Tantisira KG, Lima J, Sylvia J, et al. 5‑lipoxygenase pharmacogenetics in asthma: overlap with Cys‑leukotriene receptor antagonist loci. Pharmacogenet Genomics 2009; 19:244–247.
14. Lima JJ, Zhang S, Grant A, et al. Influence of leukotriene pathway polymorphisms on response to montelukast in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173:379–385.
15. KlotsmanM, York TP, Pillai SG, et al. Pharmacogenetics of the 5‑lipoxygenase biosynthetic pathway and variable clinical response to montelukast. Pharmacogenet Genomics 2007; 17:189–196.
16. Tantisira KG, Lake S, Silverman ES, et al. Corticosteroid pharmacogenetics: association of sequence variants in CRHR1 with improved lung function in asthmatics treated with inhaled corticosteroids. Hum Mol Genet 2004; 13:1353–1359.
17. Hawkins GA, Lazarus R, Smith RS, et al. The glucocorticoid receptor heterocomplex gene STIP1 is associated with improved lung function in asthmatic subjects treated with inhaled corticosteroids. J Allergy Clin Immunol 2009; 123:1376–1383; e7.
18. Tantisira KG, Hwang ES, Raby BA, et al. TBX21: a functional variant predicts improvement in asthma with the use of inhaled corticosteroids. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101:18099–18104.
19. Ye YM, Lee HY, Kim SH, et al. Pharmacogenetic study of the effects of NK2R G231EG>A and TBX21 H33Q C>G polymorphisms on asthma control with inhaled corticosteroid treatment. J Clin Pharm Ther 2009; 34:693–701.
20. Tantisira KG, Small KM, Litonjua AA, et al. Molecular properties and pharmacogenetics of a polymorphism of adenylyl cyclase type 9 in asthma: interaction between beta‑agonist and corticosteroid pathways. Hum Mol Genet 2005; 14:1671–1677.
21. Kim SH, Ye YM, Lee HY, et al. Combined pharmacogenetic effect of ADCY9 and ADRB2 gene polymorphisms on the bronchodilator response to inhaled combination therapy. J Clin Pharm Ther 2011; 36:399–405.
22. Tantisira KG, Lasky‑Su J, Harada M, et al. Genomewide association between GLCCI1 and response to glucocorticoid therapy in asthma. N Engl J Med 2011; 365:1173–1183.
•• GWAS patří mezi nejnovější studie v oblasti farmakogenetiky astmatu a léčby glukokortikoidy. GWAS založená na rodinách, které se zúčastnilo 118 probandů z kohorty CAMP, identifikovala 13 SNP spojených se změnou FEV1 v reakci na budesonid; tyto SNP byly dále analyzovány u 935 pacientů s astmatem z dalších čtyř kohort. SNP v promotoru GLCCI1, rs37972, byl významně spojen s reaktivitou plicních funkcí na podávání IKS. Funkční dopad silně korelovaného SNP promotoru, rs37973, byl dále ověřen v in vitro studii prokazující sníženou aktivitu luciferázy v buňkách s touto alelou.
23. Tantisira KG, Damask A, Szefler SJ, et al. Genome‑wide association identifies the T gene as a novel asthma pharmacogenetic locus. Am J Respir Crit Care Med 2012; 185:1286–1291.
•• GWAS je nejnovější studií v oblasti farmakogenetiky astmatu a léčby glukokortikoidy. Do studie bylo zařazeno 408 pacientů s astmatem z CAMP, ACRN a CARE a byla replikována na 407 pacientech s astmatem léčených IKS. Dva SNP v rámci promotoru genu T, rs3127412 a rs6456042, byly spojeny se změnou FEV1 v reakci na léčbu pomocí IKS.
24. Stockmann C, Fassl B, Gaedigk R, et al. Fluticasone propionate pharmacogenetics: CYP3A4*22 polymorphism and pediatric asthma control. J Pediatr 2013; 162:1222–1227; e2.
25. Cho SH, Oh SY, Bahn JW, et al. Association between bronchodilating response to short‑acting beta‑agonist and nonsynonymous single‑nucleotide polymorphisms of beta‑adrenoceptor gene. Clin Exp Allergy 2005; 35:1162–1167.
26. Choudhry S, Ung N, Avila PC, et al. Pharmacogenetic differences in response to albuterol between Puerto Ricans and Mexicans with asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:563–570.
27. Lima JJ, Thomason DB, Mohamed MH, et al. Impact of genetic polymorphisms of the beta2‑adrenergic receptor on albuterol bronchodilator pharmacodynamics. Clin Pharmacol Ther 1999; 65:519–525.
28. Israel E, Drazen JM, Liggett SB, et al. The effect of polymorphisms of the beta(2)‑adrenergic receptor on the response to regular use of albuterol in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:75–80.
29. Taylor DR, Drazen JM, Herbison GP, et al. Asthma exacerbations during long term beta agonist use: influence of beta(2) adrenoceptor polymorphism. Thorax 2000; 55:762–767.
30. Israel E, Chinchilli VM, Ford JG, et al. Use of regularly scheduled albuterol treatment in asthma: genotype‑stratified, randomised, placebo‑controlled cross‑over trial. Lancet 2004; 364:1505–1512.
31. Wechsler ME, Lehman E, Lazarus SC, et al. Beta‑Adrenergic receptor polymorphisms and response to salmeterol. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173:519–526.
32. Bleecker ER, Postma DS, Lawrance RM, et al. Effect of ADRB2 polymorphisms on response to longacting beta2‑agonist therapy: a pharmacogenetic analysis of two randomised studies. Lancet 2007; 370:2118–2125.
33. Bleecker ER, Yancey SW, Baitinger LA, et al. Salmeterol response is not affected by beta2‑adrenergic receptor genotype in subjects with persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 2006; 118:809–816.
34. Bleecker ER, Nelson HS, Kraft M, et al. Beta2‑receptor polymorphisms in patients receiving salmeterol with or without fluticasone propionate. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181:676–687.
• Prospektivní genotypově stratifikovaná farmakogenetická studie byla největší prospektivní studií týkající se LABA. Zúčastnilo se jí 179 homozygotních nositelů Arg16, 182 heterozygotních nositelů Gly16Arg a 183 homozygotních nositelů Gly16 léčených kombinací salmeterolu a IKS nebo salmeterolem v monoterapii po dobu 16 týdnů. Její důležitost tkví v tom, že prokazuje podobné změny plicních funkcí mezi genotypy Gly16Arg během léčby LABA s IKS nebo bez nich.
35. Wechsler ME, Kunselman SJ, Chinchilli VM, et al. Effect of beta2‑adrenergic receptor polymorphism on response to longacting beta2 agonist in asthma (LARGE trial): a genotype‑stratified, randomised, placebo‑controlled, crossover trial. Lancet 2009; 374:1754–1764.
• Studie LARGE byla první prospektivní genotypově stratifikovanou farmakogenetickou studií týkající se léčby pomocí LABA. Zúčastnilo se jí 42 homozygotních nositelů Arg16 a 45 homozygotních nositelů Gly16 léčených salmeterolem nebo placebem v kombinaci s IKS a ipratropiem jako záchranným léčivem po dobu 18 týdnů. Při léčbě salmeterolem byla mezi genotypy Gly16Arg pozorována podobná zlepšení hodnot PEFR a nebyly pozorovány žádné rozdíly v četnosti exacerbací; u všech genotypů však byly pozorovány rozdíly v reaktivitě dýchacích cest na placebo a salmeterol.
36. Lee DK, Currie GP, Hall IP, et al. The arginine‑16 beta2‑adrenoceptor polymorphism predisposes to bronchoprotective subsensitivity in patients treated with formoterol and salmeterol. Br J Clin Pharmacol 2004; 57:68–75.
37. Lipworth BJ, Basu K, Donald HP, et al. Tailored second‑line therapy in asthmatic children with the Arg16 genotype. Clin Sci (Lond) 2013; 124:521–528.
38. Gallagher J. Spit test ‘improves’ asthma care. BBC News; 2013 [přístup 16. května 2013 na http://www.bbc.co.uk/news/health‑20931946].
39. Green SA, Cole G, Jacinto M, et al. A polymorphism of the human beta 2‑adrenergic receptor within the fourth transmembrane domain alters ligand binding and functional properties of the receptor. J Biol Chem 1993; 268:23116–23121.
40. Duan QL, Gaume BR, Hawkins GA, et al. Regulatory haplotypes in ARG1 are associated with altered bronchodilator response. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183:449–454.
41. Zimmermann N, King NE, Laporte J, et al. Dissection of experimental asthma with DNA microarray analysis identifies arginase in asthma pathogenesis. J Clin Invest 2003; 111:1863–1874.
42. Iordanidou M, Paraskakis E, Tavridou A, et al. G894T polymorphism of eNOS gene is a predictor of response to combination of inhaled corticosteroids with long‑lasting beta2‑agonists in asthmatic children. Pharmacogenomics 2012; 13:1363–1372.
43. Poon AH, Tantisira KG, Litonjua AA, et al. Association of corticotropin‑releasing hormone receptor‑2 genetic variants with acute bronchodilator response in asthma. Pharmacogenet Genomics 2008; 18:373–382.
44. Litonjua AA, Silverman EK, Tantisira KG, et al. Beta 2‑adrenergic receptor polymorphisms and haplotypes are associated with airways hyperresponsiveness among nonsmoking men. Chest 2004; 126:66–74.
45. Chalmers GW, Macleod KJ, Little SA, et al. Influence of cigarette smoking on inhaled corticosteroid treatment in mild asthma. Thorax 2002; 57:226–230.
46. Malmstrom K, Rodriguez‑Gomez G, Guerra J, et al. Oral montelukast, inhaled beclomethasone, and placebo for chronic asthma. A randomized, controlled trial. Montelukast/Beclomethasone Study Group. Ann Intern Med 1999; 130:487–495.
47. Peters SP, Anthonisen N, Castro M, et al. Randomized comparison of strategies for reducing treatment in mild persistent asthma. N Engl J Med 2007; 356:2027–2039.
48. Sorkness CA, Lemanske RF Jr, Mauger DT, et al. Long‑term comparison of 3 controller regimens for mild‑moderate persistent childhood asthma: the Pediatric Asthma Controller Trial. J Allergy Clin Immunol 2007; 119:64–72.
49. Szefler SJ, Phillips BR, Martinez FD, et al. Characterization of within‑subject responses to fluticasone and montelukast in childhood asthma. J Allergy Clin Immunol 2005; 115:233–242.
50. Pratt WB, Galigniana MD, Harrell JM, DeFranco DB. Role of hsp90 and the hsp90‑binding immunophilins in signalling protein movement. Cell Signal 2004; 16:857–872.
51. Profita M, Gagliardo R, Di Giorgi R, et al. Biochemical interaction between effects of beclomethasone dipropionate and salbutamol or formoterol in sputum cells from mild to moderate asthmatics. Allergy 2005; 60:323–329.
52. Usmani OS, Ito K, Maneechotesuwan K, et al. Glucocorticoid receptor nuclear translocation in airway cells after inhaled combination therapy. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172:704–712.
53. Berce V, Kozmus CE, Potocnik U. Association among ORMDL3 gene expression, 17q21 polymorphism and response to treatment with inhaled corticosteroids in children with asthma. Pharmacogenomics J 2012; S0022‑3476 (12)01365‑0. 10.1016/j.jpeds.2012.11.031 [publikace elektronické verze před tiskem].
54. Salpeter SR, Buckley NS, Ormiston TM, Salpeter EE. Meta‑analysis: effect of long‑acting beta‑agonists on severe asthma exacerbations and asthma‑related deaths. Ann Intern Med 2006; 144:904–912.
55. Lemanske RF Jr, Sorkness CA, Mauger EA, et al. Inhaled corticosteroid reduction and elimination in patients with persistent asthma receiving salmeterol: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 2594–2603.
56. O’Byrne PM, Barnes PJ, Rodriguez‑Roisin R, et al. Low dose inhaled budesonide and formoterol in mild persistent asthma: the OPTIMA randomized trial. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:1392–1397.
57. Peters SP, Prenner BM, Mezzanotte WS, et al. Long‑term safety and asthma control with budesonide/formoterol versus budesonide pressurized metered‑dose inhaler in asthma patients. Allergy Asthma Proc 2008; 29:499–516.
58. Sears MR, Ottosson A, Radner F, Suissa S. Long‑acting beta‑agonists: a review of formoterol safety data from asthma clinical trials. Eur Respir J 2009; 33:21–32.
59. FDA Drug Safety Communication: FDA requires post‑market safety trials for Long‑Acting Beta‑Agonists (LABAs). 2011. http://www.fda.gov/Drugs/Drug‑ Safety/ucm251512.htm [přístup 10. července 2012].
60. Chowdhury BA, Seymour SM, Levenson MS. Assessing the safety of adding LABAs to inhaled corticosteroids for treating asthma. N Engl J Med 2011; 364:2473–2475.
61. Ortega VE, Hawkins GA, Peters SP, Bleecker ER. Pharmacogenetics of the beta 2‑adrenergic receptor gene. Immunol Allergy Clin North Am 2007; 27:665–684; vii.
62. Hawkins GA, Tantisira K, Meyers DA, et al. Sequence, haplotype, and association analysis of ADRbeta2 in a multiethnic asthma case‑control study. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174:1101–1109.
63. Green SA, Turki J, Bejarano P, et al. Influence of beta 2‑adrenergic receptor genotypes on signal transduction in human airway smooth muscle cells. Am J Respir Cell Mol Biol 1995; 13:25–33.
64. Green SA, Turki J, Innis M, Liggett SB. Amino‑terminal polymorphisms of the human beta 2‑adrenergic receptor impart distinct agonist‑promoted regulatory properties. Biochemistry 1994; 33:9414–9419.
65. Green SA, Rathz DA, Schuster AJ, Liggett SB. The Ile164 beta(2)‑adrenoceptor polymorphism alters salmeterol exosite binding and conventional agonist coupling to G(s). Eur J Pharmacol 2001; 421:141–147.
66. Thomsen M, Nordestgaard BG, Sethi AA, et al. beta2‑adrenergic receptor polymorphisms, asthma and COPD: two large population‑based studies. Eur Respir J 2012; 39:558–566.
67. Ambrose HJ, Lawrance RM, Cresswell CJ, et al. Effect of beta2‑adrenergic receptor gene (ADRB2) 3’ untranslated region polymorphisms on inhaled corticosteroid/long‑acting beta2‑adrenergic agonist response. Respir Res 2012; 13:37.
68. Litonjua AA, Lasky‑Su J, Schneiter K, et al. ARG1 is a novel bronchodilator response gene: screening and replication in four asthma cohorts. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178:688–694.
69. Vonk JM, Postma DS, Maarsingh H, et al. Arginase 1 and arginase 2 variations associate with asthma, asthma severity and beta2 agonist and steroid response. Pharmacogenet Genomics 2010; 20:179–186.
70. Himes BE, Jiang X, Hu R, et al. Genome‑wide association analysis in asthma subjects identifies SPATS2L as a novel bronchodilator response gene. PLoS Genet 2012; 8:e1002824.
•• GWAS je nejnovější studií v oblasti farmakogenetiky astmatu a léčby β‑agonisty. Zúčastnilo se jí 1 622 pacientů s astmatem ze šesti kohort a ze dvou replikačních kohort. SNP v SPATS2L, rs295137, byl spojen s akutní bronchodilatační odpovědí v prvotní GWAS a v SARP, nikoli však v nizozemské kohortě, se sloučenou hodnotou p 7,7 × 10–7. Výzkumníci provedli miRNA vyřazení SPATS2L v buňkách hladkého svalstva dýchacích cest, aby ověřili jejich úlohu v β2‑adrenergní dráze. Dále také potvrdili již dříve popsané SNP u tří kandidátních genů bronchodilatační odpovědi – ADCY9, CRHR2 a ARG1.
71. Slager RE, Otulana BA, Hawkins GA, et al. IL‑4 receptor polymorphisms predict reduction in asthma exacerbations during response to an anti‑IL‑4 receptor alpha antagonist. J Allergy Clin Immunol 2012; 130:516–522; e4.

Ohodnoťe článek:
 

Celkové hodnocení článku:
 
2.5/5, hodnoceno 146x
 
 

Diskuze čtenářů


Vstoupit do diskuze