Úvodní stránka Aktuální číslo Archiv čísel Informace o časopisu Redakce Zpravodaj
 

Článek

Nové metody systémové léčby atopického ekzému – specifické potlačení kožního Th2-polarizovaného zánětu a svědění

Autoři: Thomas Werfela, Tilo Biedermannb
Autoři - působiště: aDermatologická, alergologická a venerologická klinika, Lékařská univerzita Hannover, Hannover, Německo, bDermatologická a alergologická klinika, Technická univerzita Mnichov, Mnichov, Německo
Článek: Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2016;13:19-24
Počet zobrazení článku: 574x

Souhrn

Účel přehledu:
Článek přináší přehled různých druhů systémové léčby atopického ekzému zacílené na molekuly, které jsou aktuálně zkoumány v klinických studiích u pacientů s atopickým ekzémem.

Nové poznatky:
V současné době je k dispozici jen omezené množství léčiv vhodných pro systémovou léčbu atopického ekzému. Potřeba vývoje nových druhů léčby je přitom vysoká. Soudobé studie léčby atopického ekzému se zaměřují na nové druhy biologických léčiv nebo na malé molekuly. Slibně se jeví zejména zásahy do alergického zánětu zprostředkovaného Th2-lymfocyty. První protilátkou (biologickým léčivem) s klinickou účinností prokázanou v kontrolovaných prospektivních studiích u pacientů s atopickým ekzémem je dupilumab – humanizovaná monoklonální protilátka proti receptoru pro interleukin 4. V současnosti se zkoumá účinek blokujících protilátek proti celé řadě dalších molekul Th2-polarizovaného zánětu u atopického ekzému (např. interleukinů13, 22 a 31, thymového stromálního lymfopoetinu). Studie zabývající se inhibicí fosfodiesterázy 4, molekuly 2 homologní s receptorem pro chemoatraktant, histaminového H4-receptoru nebo receptoru pro neurokin 1 by mohly vést ke schválení nových „malých léčiv“ pro specifickou léčbu atopického ekzému. Antifungální léčiva mohou být užitečná u varianty atopického ekzému s postižením hlavy a krku a se senzibilizací na kvasinky rodu Malassezia. Dále by se mělo zkoumat navození specifické imunitní tolerance (např. specifickou imunoterapií alergenem) u atopického ekzému, protože klinické studie zatím přinesly nesourodé výsledky.

Souhrn:
Současné studie s novými látkami určenými pro systémovou léčbu atopického ekzému mohou mít v budoucnosti ohromné dopady na léčbu tohoto onemocnění.

Klíčová slova:
atopický ekzém, dupilumab, H4-receptor, klinické studie, systémová léčba

ÚVOD

Atopický ekzém je nejčastějším kožním onemocněním dětského věku. Má chronický průběh a jeho prevalence činí v adolescenci a v dospělosti 1–2 % [1]. Atopický ekzém má podobné obecné rysy – poruchu bariéry nebo kožní zánět – jako další zánětlivá onemocnění kůže, jako jsou psoriáza nebo alergická kontaktní dermatitida. Dosud byly odhaleny různé faktory přispívající k patogenezi onemocnění. Současné koncepce léčby atopického ekzému berou v úvahu dysregulaci specifické i nespecifické imunity [2•,3,4•]. V případě, že pacient neodpovídá dostatečně na základní a lokální protizánětlivou léčbu atopického ekzému, je nutná léčba systémová. Pokud jde o systémovou imunosupresivní léčbu, její účinnost byla prokázána u azathioprinu, cyclosporinu, methotrexatu a mykofenolát-mofetilu. Jako celkový přínos léčby označujeme minimálně 50% ústup klinických příznaků měřený pomocí skórovacích systémů, jako jsou EASI (Eczema Area and Severity Index), SCORAD (Scoring Atopic Dermatitis) nebo skóre pruritu [5•,6]. Existuje značná poptávka po vývoji léčiv zasahujících do různých patogenetických mechanismů atopického ekzému.

Tento přehledový článek je zaměřen na nejnovější publikace o systémové léčbě atopického ekzému. Naproti tomu dřívější studie jsou možná podrobněji zmíněny v jiných přehledových článcích [1,5•,6]. Bližší informace o probíhajících klinických studiích atopického ekzému je možno najít na webových stránkáchhttp://clinicaltrials.gov a v dalších přehledech [7•,8••,9•].

Cílové molekuly dostupných biologických léčiv s omezenými účinky na atopický ekzém

V celé řadě publikací se popisuje „off-label“ použití (mimo oficiální schválenou indikaci) biologických léčiv u pacientů s atopickým ekzémem (tab. 1) [8••,9•,10]. Léčba cílená na zmiňované molekuly měla na onemocnění nebo svědění pouze malý účinek.

tabulka 1. Biologická léčba atopického ekzému [8••,9•,10]

Tumor-nekrotizující faktor α

V současnosti je používání protilátek proti tumor-nekrotizujícímu faktoru α (TNFα), jako jsou etanercept, adalimumab nebo infliximab, schváleno u psoriázy nebo některých vnitřních onemocnění. Použití inhibitorů TNFα bylo dále zkoumáno u omezeného počtu pacientů s atopickým ekzémem a výsledky byly spíše zklamáním. Po léčbě infliximabem vykazovali dlouhodobé zlepšení pouze dva z devíti pacientů [11] a další dva pacienti neodpověděli na léčbu etanerceptem [9•]. V některých sděleních se u několika jedinců dokonce popisuje rozvoj atopického ekzému [12,13]. To dokazuje, že TNFα coby zavedený cíl v léčbě psoriázy není pro léčbu atopického ekzému vhodný.

Imunoglobulin E

Přestože 80 % pacientů s atopickým ekzémem má zvýšenou sérovou koncentraci imunoglobulinu E (IgE) a je senzibilizováno na potravinové a/nebo inhalační alergeny, léčba protilátkou proti IgE omalizumabem, jinak schválená pro léčbu těžkého průduškového astmatu nebo chronické kopřivky, nepřinesla v dosud zveřejněných studiích konzistentní výsledky. U 20 pacientů s těžkým atopickým ekzémem byla provedena randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie léčby omalizumabem [14] a neprokázal se žádný vliv léčby na závažnost onemocnění, ačkoli došlo k podstatnému snížení hodnot IgE i dalších parametrů imunity. Zajímavé je, že v nejnovější studii [15•] pacienti s těžkým ekzémem bez mutace filagrinu na léčbu omalizumabem zareagovali, zatímco pacienti s mutacemi filagrinu (a s poruchou kožní bariéry) nikoli. Z toho lze vyvodit, že léčba protilátkou proti IgE by snad mohla mít středně silný účinek na kožní (atopický) zánět, pokud není ovlivněn vrozenou poruchou kožní bariéry.

Interleukin 5

IL-5 je klíčovým cytokinem diferenciace a aktivace eozinofilů. Vyšší koncentrace IL-5 bývají nacházeny v kožních lézích nebo v krvi pacientů s atopickým ekzémem. Mepolizumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti IL-5. V malé placebem kontrolované studii [16], provedené před několika lety, se neprokázalo, že by mepolizimab významněji ovlivňoval závažnost ekzému, ačkoli se snížil počet eozinofilů v krevním oběhu. Přesto už po pouhých dvou infuzích protilátky proti IL-5 byl patrný trend ke zlepšení, a tak je možné, že by pro dosažení úspěchu byla nutná dlouhodobější léčba.

Cílové molekuly dostupných biologických léčiv s příznivými účinky na atopický ekzém v otevřených studiích a studiích případů

Podle zveřejněných informací mohou být tři protilátky schválené pro léčbu jiných onemocnění účinné také u atopického ekzému. Jedna z nich (ustekinumab) je už proto zkoumána v kontrolovaných klinických studiích.

Interleukin 6

IL-6 je pleiotropní a silný prozánětlivý cytokin, který je v kůži vytvářen v podmínkách zánětu. Tocilizumab je protilátka proti receptoru pro IL-6 schválená pro léčbu revmatoidní artritidy. Aplikace této protilátky vedla k většímu než 50% snížení skóre zánětu u tří závažně postižených pacientů s atopickým ekzémem. U dvou pacientů se bohužel rozvinula bakteriální infekce, což naznačuje omezené použití v léčbě atopického ekzému [17].

Protilátka proti CD20 (B-lymfocyty)

V kůži pacientů s atopickým ekzémem nacházíme jen malé počty B-lymfocytů. CD20+ buňky však přesto hrají podstatnou roli v regulaci odpovědí specifického imunitního systému a při tvorbě protilátek včetně IgE. Mohou proto být cílem účinné biologické léčby atopického ekzému. Snížení počtu B-lymfocytů po podání rituximabu vedlo k podstatnému zlepšení kožního nálezu u šesti jedinců se středně těžkým atopickým ekzémem [18]. Dva pacienti s těžkým atopickým ekzémem však nevykázali po léčbě rituximabem podstatnější zmírnění onemocnění [19]. Kombinace omalizumabu a rituximabu byla účinná u čtyř ze šesti pacientů s refrakterním atopickým ekzémem [20]. Dříve než bude možné vyvodit jakékoli závěry o účinnosti tohoto způsobu léčby u atopického ekzému, bude třeba provést další studie.

Interleukin 12 a interleukin 23

IL-12 a IL-23 jsou vytvářeny dendritickými buňkami a jejich exprese je v kožních lézích atopického ekzému vyšší než u zdravých kontrolních osob. Oba cytokiny obsahují stejný bílkovinný řetězec (p40). Přepokládá se, že IL-12 působí prozánětlivě v kožních lézích ekzému posílením Th1-polarizovaných cytokinových odpovědí v chronické fázi onemocnění, zatímco IL-23 zřejmě přispívá k zesílení exprese IL-17 charakteristického spíše pro akutní fázi atopického ekzému [21] nebo pro alergickou kontaktní dermatitidu [22]. Ustekinumab, schválený pro léčbu psoriázy a psoriatické artritidy, se váže na společnou podjednotku p40 IL-12/IL-23. Podle některých kazuistických sdělení [23–25] vedlo podání ustekinumabu pacientům s těžkou formou atopického ekzému ke zmírnění onemocnění. V současnosti probíhají v Japonsku a USA studie hodnotící účinek ustekinumabu u pacientů se středně těžkým až těžkým atopickým ekzémem.

Cílové struktury nových biologických léčiv v probíhajících klinických studiích atopického ekzému

Lepší pochopení imunitních procesů a zánětlivé odpovědi u atopického ekzému vedlo k zahájení řady klinických studií léčby tohoto onemocnění pomocí nových monoklonálních protilátek. Některé z nich již byly dříve zkoumány u alergického průduškového astmatu [26].

Protilátka proti receptoru pro interleukin 4

Receptory pro hlavní Th2-cytokiny IL-4 a IL-13 sdílejí řetězec α, který se zásadně podílí na přenosu signálu do buňky. Dupilumab brání interakci IL-4/13 s podjednotkou α komplexu receptoru pro IL-4. V dřívějších studiích byla prokázána účinnost dupilumabu u pacientů s astmatem a eozinofilií. Beck a spol. [27••] zveřejnili v roce 2014 výsledky čtyř studií II. fáze s dupilumabem. Účinek léčiva byl hodnocen jednak jako monoterapie ve dvou čtyřtýdenních a v jedné dvanáctitýdenní studii, jednak v kombinaci s topickými steroidy v další čtyřtýdenní studii. Všechny studie byly randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované a zahrnovaly dospělé se středně těžkým až těžkým atopickým ekzémem. Léčba dupilumabem vedla ke snížení klinického skóre, ke zmírnění svědění a k poklesu hodnot biomarkerů v závislosti na dávce. V jiných studiích došlo minimálně u 85 % pacientů léčených dupilumabem – v porovnání s 35 %, jimž bylo podáváno placebo – k 50% snížení skóre EASI. Současně byl patrný ústup pruritu. Pokud byl dupilumab podáván v kombinaci s topickými steroidy, skóre EASI se u všech pacientů snížilo minimálně o 50 %.

V jiné studii byly u pacientů se středně těžkým až těžkým atopickým ekzémem provedeny transkriptomové analýzy kožních biopsií před aplikací dupilumabu v dávce 150 mg nebo 300 mg nebo placeba při podávání jednou týdně a po aplikaci [28•]. Léčba dupilumabem v závislosti na dávce zmírnila zánětlivé projevy atopického ekzému a molekulární změny současně vedly i ke zlepšení klinického skóre ekzému. Patrné bylo podstatné snížení exprese genů chemokinů souvisejících s Th2-lymfocyty (CCL17, CCL18, CCL22 a CCL26) bez podstatné změny exprese genů souvisejících s Th1-lymfocyty. To je pozoruhodné, protože analýzy preklinických modelů atopického ekzému prokázaly, že chronické projevy atopického ekzému závisejí na signalizaci prostřednictvím IL-4 [29]. Po léčbě dupilumabem se snížila také exprese genů související s hyperplazií (K16 a MKI67) a s aktivací dendritických buněk.

Interleukin 13

IL-13 je považován za klíčový Th2-cytokin s řadou účinků v rámci alergické reakce. Studie léčby refrakterního alergického průduškového astmatu pomocí protilátek proti IL-13 vedly k podstatnému zmírnění onemocnění [26]. V souvislosti s tím se nyní zkoumají účinky protilátek proti IL-13 (tralokinumabu, lebrikizumabu) také u atopického ekzému.

Interleukin 22

Cytokin IL-22 je vytvářen zejména T-lymfocyty, v zanícené kůži také žírnými buňkami [20–32]. Patří do rodiny IL-10 a působí aktivaci keratinocytů, což vede ke zvýšení exprese zánětlivých mediátorů v epidermis a k jejímu ztluštění. V současné době probíhá pilotní studie s protilátkou proti IL-22.

Thymový stromální lymfopoetin

Thymový stromální lymfopoetin (TSLP) je cytokin z rodiny IL-17 vytvářený a secernovaný především keratinocyty. V kůži pacientů s atopickým ekzémem je exprese TSLP zvýšená. Zpočátku působí cytokin polarizaci dendritických buněk směrem k Th2-odpovědi a v jejím rámci zvýšení exprese Th2-sdružené membránové molekuly OX40 [33]. V pozdější fázi bylo na zvířecích modelech popsáno navození svědění [34,35]. Blokáda TSLP nebo jeho receptoru se proto jeví z hlediska léčby atopického ekzému jako velmi zajímavá myšlenka, která je nyní prověřována v klinických studiích [8••,35].

Interleukin 31 a jeho receptor

IL-31 je cytokin tvořený Th2-lymfocyty, žírnými buňkami a keratinocyty. V kůži pacientů s atopickým ekzémem je exprese IL-31 zvýšená a sérové koncentrace cytokinu korelují se závažností onemocnění [36,37]. IL-31 působí na buňky nesoucí receptor jako silný prozánětlivý cytokin. Kromě toho na myším modelu vyvolával IL-31 vznik lézí podobných atopickému ekzému a svědění [37,38]. IL-31 a jeho receptor tedy představují slibné cíle léčby směřující ke zmírnění kožního zánětu a svědění. Účinky protilátek blokujících IL-31 (BMS-981164) nebo jeho receptor (CIM331) se v současné době zkoumají v klinických studiích u pacientů s atopickým ekzémem.

Nové cílové struktury pro malé molekuly v klinických studiích atopického ekzému

Vedle biologické a imunosupresivní léčby byla popsána, popřípadě je v současnosti zkoumána, terapie atopického ekzému zacílená na defi nované struktury a prováděná pomocí malých molekul (tab. 2).

tabulka 2. Malé molekuly pro léčbu atopického ekzému [8••,9•,10]
a U atopického ekzému se doporučuje pouze krátkodobé užívání.
b Schválen v mnoha zemích pro použití u dospělých s atopickým ekzémem.
c Dostupné pouze pro „off-label“ použití u atopického ekzému.

Histaminový H4-receptor Histamin se u člověka váže na tři různé receptory. Inhibice histaminového H1-receptoru není, pokud jde o potlačení dermatitidy nebo ústup svědění, u atopického ekzému účinná. Preklinické nálezy na myších modelech nebo v in vitro studiích primárně humánních buněk naznačují, že prozánětlivé, Th2-polarizující a pruritické účinky jsou zprostředkovány cestou H4-receptoru. V klinických studiích u lidí byly pomocí potlačení svědění vyvolaného histaminem prokázány protisvědivé účinky blokátorů H4-receptoru [39••,40].

Japonským pacientům s atopickým ekzémem byla náhodně přidělena léčba blokátorem H4-receptoru JNJ-39758979 nebo podávání placeba jednou denně po dobu šesti týdnů ve dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii fáze IIa [41•]. Celkem 88 ze 105 plánovaných pacientů bylo randomizováno, než byla studie z bezpečnostních důvodů zastavena a odslepena. Ačkoli ve studii nebylo dosaženo primárního sledovaného parametru (podstatného zmírnění ekzému po šesti týdnech, měřeno podle skóre EASI), v šestém týdnu léčby blokátorem H4-receptoru bylo patrné snížení mediánu skóre EASI. Kromě toho bylo u malé skupiny pacientů, jež bylo možné v té době hodnotit, patrné významné zmírnění svědění. U dvou pacientů se bohužel vyvinula těžká neutropenie, která vedla k předčasnému ukončení studie. Spekulovalo se, že by tento nežádoucí účinek mohl být vyvolán metabolitem JNJ-39758979. Zatím je účinek přinejmenším dvou nových blokátorů H4-receptoru zkoumán v klinických studiích.

Receptor pro neurokin 1

Substance P je neurokin uvolňovaný na různých místech těla ze zakončení speciálních senzorických nervů. Závažnost atopického ekzému koreluje se zvýšením plazmatické koncentrace substance P, a tak se nabízí myšlenka, že by léčba pomocí blokátorů receptoru pro neurokin 1 (NK-1R) mohla být u těchto pacientů účinná [42]. Na myším modelu inhiboval blokátor NK-1R svědění vyvolané substancí P. U lidí byl blokátor NK-1R aprepitant úspěšně využit k potlačení těžkého pruritu [10]. U atopického ekzému probíhají studie II. fáze zkoumající vliv tohoto blokátoru NK-1R na pruritus.

Fosfodiesteráza 4

Studie zahájené již v 80. letech minulého století prokázaly, že leukocyty pacientů s atopickým ekzémem mají v porovnání se zdravými kontrolními osobami vyšší aktivitu fosfodiesterázy, jež se podílí na patogenezi zánětu [38]. Apremilast je perorální inhibitor fosfodiesterázy 4, který byl v roce 2015 v mnoha zemích schválen pro léčbu psoriázy. Ve studii zahrnující 16 pacientů s atopickým ekzémem vedlo podávání apremilastu také k podstatnému zmírnění kožních zánětlivých projevů [43]. Potlačení ekzému apremilastem bylo potvrzeno ve druhé studii s 10 pacienty s atopickým ekzémem nebo s alergickou kontaktní dermatitidou [44]. Nejnovější přehled porovnává klinickou účinnost inhibitorů fosfodiesterázy 4 u atopického ekzému a psoriázy [45].

Molekula 2 homologní s receptorem pro chemoatraktant

Molekula 2 homologní s receptorem pro chemoatraktant (chemoattractant receptor-homologous molecule 2, CRTH2) je exprimována na Th2-lymfocytech, eozinofilech a bazofilech.

Tento receptor zprostředkuje aktivaci a chemotaxi uvedených buněk po navázání prostaglandinu D2 (PGD2), vytvářeného a secernovaného žírnými buňkami. Blokádu CRTH2 je možné zařadit do léčby antagonizující Th2-odpověď. K dispozici máme řadu malých molekul antagonizujících CRTH2. Některé z nich jsou účinné u alergického průduškového astmatu [46,47]. Zkoumá se možnost léčby středně těžkého až těžkého atopického ekzému blokátorem CRTH2 OC459 [20].

Receptor pro vitamin D

V nejnovější studii z mongolského Ulánbátaru se u populace s pravděpodobným nedostatkem vitaminu D v zimních měsících zkoumal účinek perorálního podávání vitaminu D na atopický ekzém [48••]. Šlo o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii, která zahrnovala 107 dětí s atopickým ekzémem zhoršujícím se v zimních měsících a se začátkem onemocnění ve věku mezi dvěma měsíci a jedním rokem. Suplementace vitaminem D v porovnání s podáváním placeba po dobu jednoho měsíce vedla ke klinicky i statisticky významnému zlepšení skóre EASI. V kohortové studii u 30 dospělých s atopickým ekzémem, jež předtím proběhla v USA, se naproti tomu účinek podávání vitaminu D na atopický ekzém neprokázal [49]. Přestože se v této studii zvýšila průměrná sérové koncentrace 25-hydroxyvitaminu D u léčené skupiny, nebyly pozorovány žádné podstatné změny skóre EASI. To naznačuje, že by v dalších studiích mohlo být zajímavé zkoumat léčebné účinky suplementace vitaminem D na atopický ekzém spíše u populací s vyšším rizikem deficitu vitaminu D.

Rod Malassezia

Podle současných představ se kvasinky rodu Malassezia podílejí na patogenezi varianty atopického ekzému s chronickým postižením hlavy a krku u dospělých. Podle nejnovějšího výzkumu u 173 pacientů s atopickým ekzémem mělo 50 % z nich senzibilizaci na kvasinky rodu Malassezia zprostředkovanou IgE. Pacienti s dermatitidou hlavy a krku měli vyšší sérové koncentrace specifických IgE [50]. Předchozí kontrolované studie prokázaly příznivý účinek podávání antimykotika ketoconazolu na atopický ekzém u těchto pacientů. Nejnovější retrospektivní analýza 24 pacientů s dermatitidou hlavy a krku léčených azolovými antimykotiky prokázala u 17 pacientů příznivý vliv léčby itraconazolem na kožní onemocnění. Průměrná délka aplikace léčiva byla osm měsíců [51].

Léčba pomocí specifické imunoterapie alergenem

V roce 2012 byl v originální verzi tohoto časopisu zveřejněn přehledový článek, v němž byly podrobně rozebrány studie léčby atopického ekzému specifickou imunoterapií [52]. Krátce po jeho vydání byly publikovány výsledky jedné rozsáhlé multicentrické studie zabývající se specifickou imunoterapií u pacientů s atopickým ekzémem. V ní byly senzibilizovaným dospělým aplikovány subkutánní injekce extraktu roztočů domácího prachu. Primárního sledovaného parametru (snížení skóre ekzému u léčené skupiny v porovnání s placebovou skupinou) nebylo dosaženo. Analýza podskupin však odhalila u pacientů s těžkým postižením významný a středně prospěšný účinek specifické imunoterapie roztočovými alergeny na atopický ekzém [53]. Od roku 2012 nebyly zveřejněny žádné rozsáhlé kohortové studie [54].

ZÁVĚR

V současné době se zkoumá celá řada nových druhů systémové léčby atopického ekzému. První zveřejněné výsledky léčby zaměřené na inhibici Th2-cytokinů přenášejících signál prostřednictvím receptoru pro IL-4 jsou velmi slibné. Velmi žádoucí je nalezení nových účinných látek pro systémovou léčbu atopického ekzému, které by zkvalitnily péči o pacienty s tímto chronickým a někdy závažným kožním onemocněním. Tato léčiva by totiž v budoucnu měla obrovské uplatnění v léčbě atopického ekzému.

Prohlášení

Žádné.

Finanční podpora a sponzorství

Žádné.

Střet zájmů

Následujícím společnostem poskytl T. Werfel rady nebo od nich obdržel honorář za přednášky nebo výzkumné granty: AbbVie, ALK-Abelló, Allmiral, Astellas, Leo, Jansen/JNJ, Lilly, Meda, MSD, Novartis, Phadia-Thermo Fisher, Pfi zer, Regeneron/Sanofi , Takeda. Následujícím společnostem poskytl T. Biedermann rady nebo od nich obdržel honorář za přednášky nebo výzkumné granty: ALK-Abelló, Astellas, Bencard, Biogen, Janssen, Leo, Meda, MSD, Novartis, Phadia-Thermo Fisher.

Adresa pro korespondenci:

Prof. Dr. Thomas Werfel,

Klinik für Dermatologie, Allergologie und Venerologie, Abt. Immundermatologie und experimentelle Allergologie,

Medizinischen Hochschule Hannover, OE6610,

Carl-Neuberg-Str. 1, 30625 Hannover, Deutschland

E-mail: Werfel.Thomas@mh-hannover.de

Literatura

Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto:
• významné,
•• mimořádně významné.
1. Werfel T, Schwerk N, Hansen G, Kapp A. The diagnosis and graded therapy of atopic dermatitis. Dtsch Arztebl Int 2014; 111:509–520.
2. Peng W, Novak N. Pathogenesis of atopic dermatitis. Clin Exp Allergy 2015; 45:566–574.
• Současný přehled představ o patogenezi atopického ekzému poskytující racionální základ pro léčbu zacílenou na Th2-odpověď.
3. Volz T, Kaesler S, Skabytska Y, Biedermann T. The role of the innate immune system in atopic dermatitis. Hautarzt 2015; 66:90–95.
4. Wittmann M, McGonagle D, Werfel T. Cytokines as therapeutic targets in skin infl ammation. Cytokine Growth Factor Rev 2014; 25:443–451.
• Studie poskytuje podrobný přehled vybraných prozánětlivých cytokinů zajímavých z hlediska možné budoucí léčby kožních onemocnění včetně atopického ekzému.
5. Reitamo S, Remitz A. An update on current pharmacotherapy options in atopic dermatitis. Expert Opin Pharmacother 2014; 15:1517–1524.
• Aktuální přehled dostupných možností léčby atopického ekzému.
6. Vestergaard C, Deleuran M. Advances in the diagnosis and therapeutic management of atopic dermatitis. Drugs 2014; 74:757–769.
7. Noda S, Krueger JG, Guttman-Yassky E. The translational revolution and use of biologics in patients with infl ammatory skin diseases. J Allergy Clin Immunol 2015; 135:324–336.
• Srovnávací přehled možností léčby psoriázy a atopického ekzému s větším důrazem na psoriázu.
8. Howell MD, Parker ML, Mustelin T, Ranade K. Past, present, and future for biologic intervention in atopic dermatitis. Allergy 2015; 70:887–896.
•• Podrobný přehled studií o biologické léčbě atopického ekzému.
9. Ibler KS, Jemec GB. Novel investigational therapies for atopic dermatitis. Expert Opin Investig Drugs 2015; 24:61–68.
• Stručný přehled se zaměřením na některé malé molekuly zkoumané v souvislosti s léčbou atopického ekzému.
10. Stander S, Siepmann D, Herrgott I, et al. Targeting the neurokinin receptor 1 with aprepitant: a novel antipruritic strategy. PLoS One 2010; 5:e10968.
11. Jacobi A, Antoni C, Manger B, et al. Infliximab in the treatment of moderate to severe atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2005; 52:522–526.
12. Chan JL, Davis-Reed L, Kimball AB. Counter-regulatory balance: atopic dermatitis in patients undergoing infliximab infusion therapy. J Drugs Dermatol 2004; 3:315–318.
13. Wright RC. Atopic dermatitis-like eruption precipitated by infliximab. J Am Acad Dermatol 2003; 49:160–161.
14. Heil PM, Maurer D, Klein B, et al. Omalizumab therapy in atopic dermatitis: depletion of IgE does not improve the clinical course – a randomized, placebo-controlled and double blind pilot study. J Dtsch Dermatol Ges 2010; 8:990–998.
15. Hotze M, Baurecht H, Rodriguez E, et al. Increased efficacy of omalizumab in atopic dermatitis patients with wild-type filaggrin status and higher serum levels of phosphatidylcholines. Allergy 2014; 69:132–135.
• Zajímavá původní práce s pozorováním odpovědi pacientů s atopickým ekzémem bez mutací ztráty funkce („loss-of-function“) genu pro filagrin na léčbu omalizumabem.
16. Oldhoff JM, Darsow U, Werfel T, et al. Anti-IL-5 recombinant humanized monoclonal antibody (mepolizumab) for the treatment of atopic dermatitis. Allergy 2005; 60:693–696.
17. Navarini AA, French LE, Hofbauer GF. Interrupting IL-6-receptor signaling improves atopic dermatitis but associates with bacterial superinfection. J Allergy Clin Immunol 2011; 128:1128–1130.
18. Simon D, Hosli S, Kostylina G, et al. Anti-CD20 (rituximab) treatment improves atopic eczema. J Allergy Clin Immunol 2008; 121:122–128.
19. Sediva A, Kayserova J, Vernerova E, et al. Anti-CD20 (rituximab) treatment for atopic eczema. J Allergy Clin Immunol 2008; 121:1515–1516; reakce autora 1516–1517.
20. Sanchez-Ramon S, Eguiluz-Gracia I, Rodriguez-Mazariego ME, et al. Sequential combined therapy with omalizumab and rituximab: a new approach to severe atopic dermatitis. J Investig Allergol Clin Immunol 2013; 23:190–196.
21. Koga C, Kabashima K, Shiraishi N, et al. Possible pathogenic role of Th17 cells for atopic dermatitis. J Invest Dermatol 2008; 128:2625–2630.
22. Dhingra N, Shemer A, Correa da Rosa J, et al. Molecular profiling of contact dermatitis skin identifi es allergen-dependent differences in immune response. J Allergy Clin Immunol 2014; 134:362–372.
23. Fernandez-Anton Martinez MC, Alfageme Roldan F, Ciudad Blanco C, Suarez Fernandez R. Ustekinumab in the treatment of severe atopic dermatitis: a preliminary report of our experience with 4 patients. Actas Dermosifiliogr 2014; 105:312–313.
24. Agusti-Mejias A, Messeguer F, Garcia R, Febrer I. Severe refractory atopic dermatitis in an adolescent patient successfully treated with ustekinu mab. Ann Dermatol 2013; 25:368–370.
25. Eyerich S, Onken AT, Weidinger S, et al. Mutual antagonism of T cells causing psoriasis and atopic eczema. N Engl J Med 2011; 365:231–238.
26. Hambly N, Nair P. Monoclonal antibodies for the treatment of refractory asthma. Curr Opin Pulm Med 2014; 20:87–94.
27. Beck LA, Thaci D, Hamilton JD, et al. Dupilumab treatment in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis. N Engl J Med 2014; 371:130–139.
•• První zveřejněná a velmi zajímavá studie příznivých účinků monoklonální protilátky u atopického ekzému.
28. Hamilton JD, Suarez-Farinas M, Dhingra N, et al. Dupilumab improves the molecular signature in skin of patients with moderate-to-severe atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2014; 134:1293–1300. • Zajímavé podpůrné údaje ex vivo o působení dupilumabu u atopického ekzému.
29. Kaesler S, Volz T, Skabytska Y, et al. Toll-like receptor 2 ligands promote chronic atopic dermatitis through IL-4-mediated suppression of IL-10. J Allergy Clin Immunol 2014; 134:92–99.
30. Mashiko S, Bouguermouh S, Rubio M, et al. Human mast cells are major IL-22 producers in patients with psoriasis and atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2015; 136(2):351–359.e1.
31. Cavani A, Pennino D, Eyerich K. Th17 and Th22 in skin allergy. Chem Immunol Allergy 2012; 96:39–44.
32. Nikoopour E, Bellemore SM, Singh B. IL-22, cell regeneration and autoimmunity. Cytokine 2015; 74:35–42.
33. Cianferoni A, Spergel J. The importance of TSLP in allergic disease and its role as a potential therapeutic target. Expert Rev Clin Immunol 2014; 10:1463–1474.
34. Wilson SR, The L, Batia LM, et al. The epithelial cell-derived atopic dermatitis cytokine TSLP activates neurons to induce itch. Cell 2013; 155:285–295.
35. Wang WL, Li HY, Zhang MS, et al. Thymic stromal lymphopoietin: a promising therapeutic target for allergic diseases. Int Arch Allergy Immunol 2013; 160:18–26.
36. Raap U, Wichmann K, Bruder M, et al. Correlation of IL-31 serum levels with severity of atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2008; 122:421–423.
37. Raap U, Weissmantel S, Gehring M, et al. IL-31 significantly correlates with disease activity and Th2 cytokine levels in children with atopic dermatitis. Pediatr Allergy Immunol 2012; 23:285–288.
38. Dillon SR, Sprecher C, Hammond A, et al. Interleukin 31, a cytokine produced by activated T cells, induces dermatitis in mice. Nat Immunol 2004; 5:752–760.
39. Thurmond RL. The histamine H4 receptor: from orphan to the clinic. Front Pharmacol 2015; 6:65.
•• Současný přehled preklinických a klinických nálezů studií H4-receptoru jako potenciálně zajímavé cílové molekuly pro léčbu atopického ekzému.
40. Mommert S, Gschwandtner M, Gutzmer R, Werfel T. The role of the histamine H4 receptor in atopic dermatitis. Curr Allergy Asthma Rep 2011; 11:21–28.
41. Murata Y, Song M, Kikuchi H, et al. Phase 2a, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, parallel-group study of a H4 R-antagonist (JNJ-39758979) in Japanese adults with moderate atopic dermatitis. J Dermatol 2015; 42:129–139.
• První klinická studie účinku blokátoru H4-receptoru na atopický ekzém se slibnými výsledky v malé kohortě.
42. Salomon J, Baran E. The role of selected neuropeptides in pathogenesis of atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2008; 22:223–228.
43. Samrao A, Berry TM, Goreshi R, Simpson EL. A pilot study of an oral phosphodiesterase inhibitor (apremilast) for atopic dermatitis in adults. Arch Dermatol 2012; 148:890–897.
44. Volf EM, Au SC, Dumont N, et al. A phase 2, open-label, investigator-initiated study to evaluate the safety and efficacy of apremilast in subjects with recalcitrant allergic contact or atopic dermatitis. J Drugs Dermatol 2012; 11:341–346.
45. Moustafa F, Feldman SR. A review of phosphodiesterase-inhibition and the potential role for phosphodiesterase 4-inhibitors in clinical dermatology. Dermatol Online J 2014; 20:22608.
46. Townley RG, Agrawal S. CRTH2 antagonists in the treatment of allergic responses involving TH2 cells, basophils, and eosinophils. Ann Allergy Asthma Immunol 2012; 109:365–374.
47. Shiraishi Y, Takeda K, Domenico J, Gelfand EW. Role of prostaglandin D2 and CRTH2 blockade in early- and late-phase nasal responses. Clin Exp Allergy 2014; 44:1076–1082.
48. Camargo CA Jr, Ganmaa D, Sidbury R, et al. Randomized trial of vitamin D supplementation for winter-related atopic dermatitis in children. J Allergy Clin Immunol 2014; 134:831–835.e1.
•• Původní studie popisující zajímavé účinky perorálního podávání vitaminu D na atopický ekzém v populaci s velkou pravděpodobností nedostatku tohoto vitaminu v zimním období.
49. Hata TR, Audish D, Kotol P, et al. A randomized controlled double-blind investigation of the effects of vitamin D dietary supplementation in subjects with atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2014; 28:781–789.
50. Brodska P, Panzner P, Pizinger K, Schmid-Grendelmeier P. IgE-mediated sensitization to malassezia in atopic dermatitis: more common in male patients and in head and neck type. Dermatitis 2014; 25:120–126.
51. Kaffenberger BH, Mathis J, Zirwas MJ. A retrospective descriptive study of oral azole antifungal agents in patients with patch test-negative head and neck predominant atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2014; 71:480–483.
52. Compalati E, Rogkakou A, Passalacqua G, Canonica GW. Evidences of efficacy of allergen immunotherapy in atopic dermatitis: an updated review. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2012; 12:427–433.
53. Novak N, Bieber T, Hoffmann M, et al. Efficacy and safety of subcutaneous allergen-specific immunotherapy with depigmented polymerized mite extract in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2012; 130:925–931.e4.
54. Lee J, Park CO, Lee KH. Specific immunotherapy in atopic dermatitis. Allergy Asthma Immunol Res 2015; 7:221–229.

Ohodnoťe článek:
 

Celkové hodnocení článku:
 
2.3/5, hodnoceno 44x
 
 

Diskuze čtenářů


Vstoupit do diskuze