Úvodní stránka Aktuální číslo Archiv čísel Informace o časopisu Redakce Zpravodaj
 

Článek

Od genetiky k léčbě eozinofilní ezofagitidy

Autoři: Antonella Cianferoni, Jonathan M. Spergel
Autoři - působiště: Division of Allergy and Immunology, Children’s Hospital of Philadelphia, Perelman School of Medicine at University of Pennsylvania, Filadelfie, Pensylvánie, USA
Článek: Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2016;13:2-10
Počet zobrazení článku: 341x

Souhrn

Účel přehledu:
Eozinofilní ezofagitida (EoE) vstupuje do lékařského povědomí jako další chronické atopické onemocnění. Nedávné pokroky v chápání její genetické a molekulárně-biologické patogeneze by mohly vést k lepší léčbě.

Nové poznatky:
Eozinofilní ezofagitida je atopické onemocnění. Většina pacientů s EoE trpí i jinými atopickými onemocněními, jako jsou alergická rinitida, astma, potravinové alergie zprostředkované protilátkami IgE a/nebo atopický ekzém. Eozinofilní ezofagitida vzniká na podkladě lokálního zánětu zprostředkovaného pomocnými T2-lymfocyty (Th2-lymfocyty), nejspíše vyvolaného smíšenou (zčásti závislou na IgE a zčásti nezávislou na IgE) reakcí na jídlo a/nebo environmentální alergeny. Epidemiologické studie dokládají, že EoE je atopické onemocnění se silnou genetickou složkou. Genetické studie prokázaly, že EoE je spojena s výskytem jednonukleotidového polymorfismu v genech pro působky, jež jsou uvolňovány epitelem a hrají důležitou roli v atopickém zánětu obecně – jde např. o gen pro thymový stromální lymfopoetin (TSLP), lokalizovaný blízko genů pro cluster Th2-cytokinů (interleukin 4 [IL-4], IL-5, IL-13) na chromosomu 5q22, geny pro kalpain 14, EMSY a eotaxin-3. Po stanovení diagnózy EoE je zásadně důležité potlačit lokální eozinofilní zánět, ne pouze poskytnout nemocnému úlevu od příznaků; je rovněž třeba zabránit rozvoji komplikací, k nimž patří striktura jícnu a váznutí polknutých soust.

Souhrn:
Eozinofilní ezofagitidu léčíme jako mnohá jiná atopická onemocnění kombinací topických kortikosteroidů a/nebo vyloučením antigenů ze stravy. Nové pochopení patogeneze EoE by mohlo vyústit ve specifičtější a účinnější způsoby léčby EoE.

Klíčová slova:
celogenomová asociační studie, eozinofilní ezofagitida, zánět zprostředkovaný Th2-lymfocyty

ÚVOD

Eozinofilní ezofagitida (EoE) je chronická klinicko-patologická jednotka ze skupiny atopií, jež postihuje děti i dospělé [1,2]. Je definována jako významná patologická eozinofilní infiltrace omezená na jícen, která způsobuje jeho dysfunkci a – zůstane-li neléčena – také fibrózu [1,2]. Díky stále větší dostupnosti endoskopického vyšetření horní části trávicího ústrojí je EoE v současnosti v západních zemích diagnostikována stále častěji, až s exponenciálním nárůstem výskytu, přičemž její roční incidence se dnes zdá být podobná jako u Crohnovy nemoci [3–8].

V posledních několika letech byl s využitím tradiční epidemiologie, nových genetických postupů i tradiční molekulární biologie učiněn velký pokrok v chápání patogeneze EoE [9•]. Tento pokrok vedl ke stanovení dobře definované, globálně přijímané strategie pro léčbu EoE i k pátrání po specifi čtějších terapeutických postupech, jež by mohly vést k vyléčení tohoto záhadného a stále častějšího onemocnění [10–13].

EPIDEMIOLOGIE

V několika epidemiologických studiích [5–7,14•,15,16] bylo zjištěno, že EoE je atopické onemocnění s výraznou dědičnou složkou, které postihuje převážně bělošské muže nezávisle na věku. Eozinofilní ezofagitida se vyskytuje u dětí i u dospělých na všech kontinentech [5–7,14•,15,17]; západní svět ovšem vykazuje nejvyšší prevalenci tohoto onemocnění, a to se severojižními a západovýchodními gradienty podobnými jako u incidence dalších atopických onemocnění [5–7,14•,15,16]. U dětí v USA vykazuje EoE prevalenci 50,5/10 000, tedy odpovídající prevalenci zánětlivých střevních onemocnění v této věkové skupině [18].

Epidemiologické údaje naznačují, že u pacientů s EoE hrají svou roli atopické i genetické složky:

  • Pacienti s EoE jeví výrazné známky atopie [19,20] (tab. 1). Nejčastější komorbiditu u nich představuje alergická rinitida, ovšem také četnost potravinových alergií zprostředkovaných protilátkami IgE je u nich desetkrát vyšší než v obecné populaci [19–22]. Na rozdíl od osob s klasickou potravinovou alergií, typicky se vztahující na omezené množství potravin, bývají pacienti s EoE často senzibilizovaní vůči celé řadě potravin, nezřídka takových, které potravinovou alergii zprostředkovanou protilátkami IgE běžně nevyvolávají [23].
  • Eozinofilní ezofagitida postihuje převážně muže, přičemž poměr mezi počtem postižených mužů a počtem postižených žen činí 3 : 1, a to u dětí i u dospělých [2,6,18].
  • Rodinná anamnéza EoE je velmi častá, zejména u mužů – až 10 % rodičů nemocných s EoE má v anamnéze striktury jícnu a asi 8 % jich trpí biopticky prokázanou EoE [24]. Eozinofilní ezofagitida též vykazuje riziko ohrožení sourozenců v hodnotě 80, což znamená, že pro osobu, která má sourozence s EoE, stoupá riziko podobného onemocnění 80násobně. Tato hodnota je mimořádně vysoká, uvážíme-li, že u souvisejících atopických onemocnění typu astmatu má riziko ohrožení sourozenců hodnotu přibližně 2 [4,25,26].

tabulka 1. Incidence dalších atopických onemocnění u eozinofilní ezofagitidy
EoE – eozinofilní ezofagitida; ND – údaj není dostupný

Lze shrnout, že epidemiologické údaje svědčí pro silnou atopickou a genetickou složku patogeneze EoE.

GENETICKÝ ZÁKLAD EOZINOFILNÍ EZOFAGITIDY

Epidemiologické údaje dokládají, že EoE je atopické, multifaktoriální a komplexní onemocnění se silnou genetickou složkou, jehož dědičnost se neřídí klasickými Mendelovými zákony [26,27,28••,29,30]. Předpokládá se, že do patogeneze EoE je zapojena řada navzájem interagujících genů, z nichž některé mají protektivní a jiné kauzativní účinek, přičemž každý z uvedených genů vykazuje vlastní tendenci podléhat vlivům prostředí [26,27,28••,29,30]. Za účelem odhalení genetických složek patogeneze komplexních onemocnění se běžně uplatňují dva typy uspořádání studií – asociační studie kandidátních genů a celogenomové asociační studie (genome-wide association study, GWAS) [30]. Celogenomové asociační studie mohou být využívány také pro rozsáhlé rodiny postižené komplexními multifaktoriálními onemocněními; tímto přístupem se však nezabýváme, neboť ve výzkumu EoE dosud nebyl uplatněn.

Asociační studie kandidátních genů umožňují identifikovat geny a dráhy, u nichž se předpokládá podíl na rozvoji onemocnění s ohledem na biologickou věrohodnost; z hlediska incidence malých variací v genech, jako jsou jednonukleotidové polymorfismy (single nucleotide polymorphism, SNP), je pro suspektní gen či soubor genů porovnávána populace osob postižených onemocněním (případy) a skupina kontrolních osob [30]. Hlavní nedostatek popsaného uspořádání spočívá v nemožnosti identifikovat nové či dosud „nepodezírané“ geny a dráhy podílející se na patogenezi poruchy [30].

Dostupnost technologie mikropolí („microarray“) umožnila vysoce výkonnou genotypizaci stovek a tisíců SNP v rámci celého genomu a stala se základem pro GWAS [30]. Při tomto typu uspořádání je u případů a kontrol napříč celým genomem porovnáváno mnoho SNP. Jak bylo doloženo v asociační studii kandidátních genů [30], čím větší počet případů a kontrol je analyzován, tím větší je statistická síla. Díky GWAS lze bez vstupních hypotéz pátrat po variantách genů spojených s určitými onemocněními, takže se tyto studie staly mocným nástrojem výzkumníků při pátrání po nových terapeutických cílech [30]. Navíc platí, že nezávislá replikace genů identifikovaných prostřednictvím GWAS je mnohem častější než replikace genů, jejichž patogenetická úloha byla odhalena ve studiích zaměřených na spojitost jednotlivých genů [30].

Jako první kandidátní gen pro EoE byl identifikován CCL-26 (eotaxin-3), a to po celogenomovém profilování, které odhalilo nadměrnou (asi 50násobnou) expresi CCL-26 v porovnání s normálními kontrolními osobami nebo s pacienty trpícími gastroezofageálním refl uxem [31]. Tato studie vyzdvihla důležitou úlohu CCL-26 v patogenezi EoE. Patogenetický mechanismus by mohl spočívat v tom, že by aktivace pomocných T2-lymfocytů (Th2-lymfocytů) vedla k nadměrné expresi CCL-26 v epitelových buňkách jícnu, zejména při genetické predispozici, a k migraci eozinofilů do jícnu [29,31–40]. Aceves a spol. [41–43] se zabývali otázkou, jak by SNP mohly u pacientů s EoE ovlivňovat reaktivitu na podávání topických kortikosteroidů. U pacientů odpovídajících na topickou léčbu byl výskyt genotypu CC v pozici -509 v promotoru transformujícího růstového faktoru β (TGFβ) pravděpodobnější než u non-respondérů. Tyto údaje naznačují, že odpovídavost na léčbu může být ovlivňována genetickým pozadím.

Nověji byly díky GWAS jako důležití kandidáti zapojení do patogeneze EoE rozpoznány tři geny: gen pro thymový stromální lymfopoetin (TSLP) na 5q22, gen pro kalpain 14 na chr2p23.1 a gen c11orf30/EMSY na chr11q13.5 [27,28••,44••,45] (tab. 2).

tabulka 2. Eozinofilní ezofagitida – popis genetického rizika spojeného s jednonukleotidovými polymorfismy podle celogenomových asociačních studií
CAPN14 – kalpain 14; ENCODE (Encyclopedia of DNA Elements) – Encyklopedie prvků DNA; EoE – eozinofi lní ezofagitida; GWAS (genome-wide association study) – celogenomová asociační studie; SNP (single nucleotide polymorphism) – jednonukleotidový polymorfi smus; TSLP – thymový stromální lymfopoetin

Thymový stromální lymfopoetin je cytokin patřící do rodiny interleukinu 7 (IL-7); je secernován epitelovými buňkami v reakci na nebezpečné podněty (např. infekční agens, stimulaci Toll-like receptoru, alergeny) a u pacientů s EoE je jeho koncentrace zvýšená [27,46,47]. Thymový stromální lymfopoetin je významnou hnací silou atopického zánětu a remodelace tkáně, neboť následujícími způsoby silně podporuje zánět zprostředkovaný Th2-lymfocyty: aktivací profesionálních buněk prezentujících antigen (antigen-presenting cells, APC), které podněcují naivní T-lymfocyty k iniciaci alergických odpovědí Th2-typu; inhibicí regulačních T-lymfocytů; přímou podporou sekrece Th2-cytokinů T-lymfocyty, bazofily, eozinofily, žírnými buňkami a neměnnými přirozeně zabíječskými buňkami [46,48–59]. Vůbec první GWAS zaměřená na EoE prokázala spojitost mezi SNP v genu pro TSLP a rizikem EoE v poměrně malé populaci 500 dětí s EoE, čímž potvrdila významný vliv genetiky na EoE [27]. Pacienti homozygotní pro alelu nesoucí riziko EoE (AA) vykazovali vyšší expresi TSLP a infiltraci jícnového epitelu bazofily než pacienti heterozygotní (AG) a pacienti homozygotní (GG) pro ochranné minoritní alely [27]. Sherrill a spol. [45] navíc nejen potvrdili ochranný SNP v genu pro TSLP, ale také prokázali, že mužští pacienti s EoE častěji vykazovali SNP v genu pro receptor TSLP (TSLPR), který se nachází v pseudoautosomální oblasti Xp22.3 a Yp11.3 [45]. Tyto nálezy lze považovat za vysvětlení epidemiologických údajů, podle nichž EoE v poměru 3 : 1 častěji postihuje muže [15].

Následující molekulárně-biologické studie [52,53,60], prováděné naší skupinou ve spolupráci se skupinou dr. Artise, ukázaly, že TSLP může podporovat zánět zprostředkovaný Th2-lymfocyty provázející EoE prostřednictvím bazofilů. Je známo, že bazofily secernují histamin a Th2-cytokiny (IL-4 a IL-13), jsou-li stimulovány prostřednictvím svého receptoru pro imunoglobulin E (IgE) s vysokou afinitou (FcεRI) [61]. Siracusa a spol. [53] ovšem popsali, že TSLP může působit jako nezávislý růstový faktor na subpopulaci bazofilů, která je u pacientů s EoE přemnožená a dokáže produkovat významné množství Th2-cytokinů (IL-4, IL-6, CCL3, CCL4 a CCL12). Ještě zajímavější výsledky nedávno získali Noti a spol. [52] v originálním myším modelu EoE, v němž rozvoj rysů připomínajících EoE závisel na TSLP i bazofilech, ne však na odpovědích zprostředkovaných IgE. V rámci tohoto myšího modelu blokáda TSLP nebo bazofilů monoklonálními protilátkami bránila rozvoji EoE.

Souhrnně vzato, GWAS umožnily identifikaci TSLP a následné studie potvrdily jeho úlohu v rozvoji EoE, čímž z něj učinily slibný léčebný cíl.

Th2-cytokiny odpovídají za zánět provázející EoE [9•]. Zdá se, že Th2-cytokiny mají redundantní funkce, neboť vykazují mnoho podobných a překrývajících se účinků; léčebné strategie zaměřené na potlačení jediného cytokinu tedy zřejmě nebudou pro terapii EoE postačovat. Podávání protilátky proti IL-5 pacientům s EoE vskutku vedlo jen k částečnému zmírnění zánětu v jícnu a k minimálnímu ústupu příznaků [62,63]. Léčiva cílená na TSLP by byla lepší volbou, neboť by Th2-odpověď potlačovala komplexněji.

V návaznosti na úspěch naší první GWAS jsme provedli a rozšířili GWAS na 936 případů a 4 312 kontrol s cílem identifikovat dodatečné cíle hodné dalšího biologického výzkumu. Vedle potvrzení relevance již dříve hlášeného lokusu TSLP [27] jsme rozpoznali tři nové lokusy v genech c11orf30 a pro kalpain 14 (CAPN14) [28••] (viz tab. 2). Přehled těchto nálezů je uveden v tabulce 2.

Varianty lokusu c11orf30 (EMSY) byly uvedeny do souvislosti se sezonní alergickou rinitidou [64], ulcerózní kolitidou [65], Crohnovou nemocí [66], atopickým ekzémem [67,68], astmatem [69] a alergickou senzibilizací [70], ovšem s mnohem nižšími poměry šancí (odds ratio; od 1,09 pro astma do 1,22 pro atopický ekzém). EMSY byl identifikován jako klíčová složka nového Akt-dependentního mechanismu, jímž interferon a další růstové faktory regulují expresi genů stimulovaných interferonem [71]. Interferon a geny stimulované interferonem hrají ústřední roli v zánětu zprostředkovaném Th1-lymfocyty a v útlumu aktivity Th2-lymfocytů; dysregulace exprese EMSY by tak mohla vést k rozvoji alergických onemocnění [71–73].

Kottyan a spol. [44••] nezávisle odhalili jednonukleotidový polymorfismus v CAPN14 jako rizikový faktor pro EoE – jde tedy o druhý a zatím poslední lokus s potvrzeným vztahem k EoE. CAPN14 patří do rodiny intracelulárních kalpainových cysteinových proteáz regulovaných prostřednictvím Ca2+, o nichž je známo, že se zapojují do nejrůznějších biologických procesů včetně buněčného cyklu, funkce proteinů „tight junction“, regulace cytokinů a do funkce lidských fibroblastů [74–78]. Kalpainy mohou být jak ubikvitní, tak tkáňově specifické. V projektech Genotype-Tissue Expression [79] a Human Protein Atlas [80] i v práci Kottyana a spol. [44••] bylo prokázáno, že CAPN14 je výrazně a selektivně exprimován v jícnu. My sami jsme spolu s dalšími autory přinesli doklady o tom, že CAPN14 je v epitelových buňkách jícnu pacientů s EoE exprimován výrazněji než u kontrolních osob [28••,44••] a že jeho exprese dynamicky stoupá po expozici epitelových buněk Th2-cytokinům (např. IL-13 [44••] a IL-4 [81]).

Úloha CAPN14 v biologii jícnu nebo v patogenezi EoE není známa, ovšem jde o gen selektivně exprimovaný v epitelu, který podobně jako TSLP poukazuje na epiteliální dysfunkci jako na hnací sílu lokální imunitní Th2-odpovědi u geneticky predisponovaných pacientů. Další molekulárně- biologické studie prokázaly také s využitím profilování genové exprese [82] a imunolokalizačních studií [83] narušení bariérové funkce epitelu, jež může přispívat ke zvýšené permeabilitě epitelu pro lokální potravinové a environmentální alergeny a k následnému rozvoji lokálního zánětu [84].

DRÁHY POTENCIÁLNĚ OVLIVNITELNÉ LÉČBOU

Současné poznatky o patobiologii EoE jsou neúplné, ale zdá se, že poukazují na tři faktory vedoucí k rozvoji EoE: na atopii, genetickou predispozici a na lokální zánět zprostředkovaný Th2-lymfocyty spouštěný dysfunkcí jícnového epitelu.

Aktuální terapie EoE je založena na současných poznatcích o dané nemoci a opírá se především o dvě klinicky přijímané léčebné strategie podobně jako u jakéhokoli jiného atopického onemocnění – o vyhýbání se alergenům a o léčbu kortikosteroidy (tab. 3).

tabulka 3. Léčba eozinofilní ezofagitidy
EoE – eozinofilní ezofagitida; TSLP – thymový stromální lymfopoetin

Nové genetické studie poukazující na dysfunkci jícnu formují budoucí léčbu, která bude založena na navození tolerance vůči antigenům a na specifických postupech biologické léčby.

Léčba kortikosteroidy

Podávání kortikosteroidů představuje velmi účinnou léčbu EoE. Perorální kortikosteroidy mají výbornou účinnost, ovšem pro známé nežádoucí účinky nejsou doporučovány k dlouhodobému užívání [85] (viz tab. 3). Polykané inhalační kortikosteroidy účinkují u 50–80 % pacientů a lze je považovat za zahajovací i udržovací léčbu EoE první linie, neboť mají nízkou biologickou dostupnost a vyvolávají méně systémových nežádoucích účinků. Fluticason se podává dvakrát denně jako sprej do úst prostřednictvím aerosolového dávkovače bez inhalačního nástavce a polyká se [86,87]. Budesonid se užívá perorálně v podobě viskózní suspenze jednou až dvakrát denně [88,89]. Polykané inhalační kortikosteroidy se zdají být krátkodobě dobře snášeny, ovšem mohou vést ke zvýšení rizika lokalizovaných kvasinkových infekcí a potenciálně vyvolávají dlouhodobé nežádoucí účinky, k nimž patří zpomalení tělesného růstu a osteopenie (nízká kostní hustota) [87,89]. Ačkoli jsou kortikosteroidy účinné, klinické a histologické rysy EoE po přerušení jejich podávání recidivují [1,2]. U dětí s EoE může léčba kortikosteroidy navodit regresi fibrózy jícnu [90–92], což však neplatí u dospělých s EoE [93].

Dietní intervence

Většina pacientů s EoE má alergii na potravinové a vzdušné alergeny [1,2] (viz tab. 3). Léčba pomocí eliminační diety by měla být zvážena u všech dětí a motivovaných dospělých s diagnózou EoE. Přístupy založené na eliminační dietě zahrnují přísně elementární dietu, vyhýbání se specifickým antigenům na základě výsledků alergologických testů a empirické vyloučení dalších složek jídla zahrnujících nejběžnější potravinové antigeny [1,2].

Všechny tyto tři metody se ukázaly být účinné ve smyslu zmírnění klinických příznaků a patologických projevů [85,94,95], přičemž konkrétní režim by měl být zvolen podle potřeb konkrétního pacienta [96]. Léčba vyhýbáním se rizikovým jídlům je velice úspěšná – u elementárních diet (aminokyselinových přípravků) se její úspěšnost blíží 100 %, u eliminační diety až 80 %. Aminokyselinové přípravky ovšem nejsou chutné a jejich konzumace nepříznivě ovlivňuje kvalitu života. Eliminační dietu založenou na alergologických testech nebo na empirii lze uplatňovat dlouhodobě, byť s určitými obtížemi – někteří pacienti v ní časem odmítají pokračovat. Další podrobnosti o dietních opatřeních lze nalézt v nedávno publikovaném přehledovém článku [97].

Dilatace jícnu

Známými komplikacemi EoE jsou fibróza a striktury jícnu. Pro dosažení krátkodobého zmírnění příznaků je někdy nezbytná endoskopická dilatace striktur, která by však měla být zvažována jen tehdy, pokud u pacientů selže léčba pomocí diety a léčiv [1,2].

Biologická léčba

Byly zkoumány další léčebné možnosti včetně protilátek proti IL-5 [62,63] a antagonisty CRTH2 (chemoattractant receptor homologous molecule expressed on Th2 cells) (viz tab. 3). U obou těchto strategií se ukázalo, že z hlediska dosažení kontroly nad onemocněním jsou účinné jen omezeně nebo neúčinkují vůbec, což by mohlo znamenat, že vzhledem k nadbytku různých mediátorů zánětu zprostředkovaného Th2-lymfocyty by bylo k jeho potlačení zapotřebí jeho rozsáhlejší inhibice.

Protilátky proti interleukinu 5

Interleukin 5 (IL-5) je faktor důležitý pro přežití eozinofilů – je nezbytný pro jejich diferenciaci, nábor i aktivaci [98]. V klinických studiích zaměřených na léčbu EoE se proto využívají humanizované monoklonální protilátky proti IL-5 mepolizumab (SB240563) a reslizumab (Sch55700) [62,63]. U žádné z těchto dvou protilátek nebylo ve studiích zahrnujících jak dětské, tak dospělé pacienty doloženo zlepšení nad rámec placebového efektu. Reslizumab i mepolizumab však vykazují dobrý profil bezpečnosti a významně snižují počet eozinofilů v bioptických vzorcích z jícnu dospělých i dětí s EoE, ačkoli normalizace bioptických nálezů bylo dosaženo jen u malého počtu pacientů. Zmíněné údaje potvrzují, že eozinofily jsou pravděpodobně jen jedním z účastníků zánětu u EoE a že velmi důležitou součástí patogeneze EoE a dalším možným cílem imunoterapie jsou i jiné buňky a mediátory zapojené do patogeneze tohoto onemocnění.

U malých skupin pacientů byly zkoušeny i jiné varianty biologické léčby, např. podávání inhibitoru tumor-nekrotizujícího faktoru α (TNFα) (infliximabu) [99] nebo protilátky proti IgE (omalizumabu) [100], a to bez jakéhokoli příznivého účinku.

Nedávno byla zveřejněna studie hodnotící účinnost antagonisty CRTH2 v léčbě EoE – její výsledky byly slibné. OC000459 je silný selektivní a po perorálním podání biologicky dostupný antagonista CRTH2, který blokuje chemotaxi zprostředkovanou prostaglandinem 2 a aktivaci buněk exprimujících CRTH2. U malé skupiny nemocných se závažnou EoE, kteří byli závislí na kortikosteroidech nebo u nichž kortikosteroidy naopak nebyly účinné, zajišťovalo podávání antagonisty CRTH2 mírný, leč významný klinický přínos [101].

Protilátky proti IL-13 byly zkoušeny u pacientů s astmatem a nověji také v léčbě EoE [102–107]. Vzhledem k důležitosti zánětu zprostředkovaného Th2-lymfocyty a zejména IL-13 v patogenezi EoE [102–105] testovali Rothenberg a spol. [108] podávání protilátky proti IL-13 (QAX576) v dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii zaměřené na léčbu EoE. Ve skupině pacientů léčených uvedenou protilátkou byly oproti placebové skupině v jícnu zaznamenány významný pokles zastoupení eozinofilů i dalších ukazatelů zánětu zprostředkovaného Th2-lymfocyty a zmírnění epiteliální dysfunkce. Přestože byla jasně patrná tendence k ústupu příznaků, zejména dysfagie, nedosáhla statistické významnosti. Protilátka QAX576 byla dobře snášena. Autoři studie tedy dospěli k názoru, že protilátka QAX576 u dospělých s EoE významně snižuje počet eozinofilů v jícnovém epitelu a má příznivý vliv na dysregulované transkripty související s onemocněním jícnu, avšak že klinický význam této léčby je ještě třeba upřesnit.

Protilátky proti thymovému stromálnímu lymfopoetinu

S ohledem na nedávnou identifi kaci TSLP a jeho receptoru jako klíčových složek patogeneze EoE láká myšlenka, že by blokáda aktivace TSLP–TSLPR mohla představovat metodu odstranění příčiny EoE [109]. Tato představa byla nedávno potvrzena ve studiích na zvířatech – Noti a spol. [52] popsali nový myší model EoE, v němž rozvoj rysů připomínajících EoE závisel na TSLP. Pokud bylo v tomto modelu zahájeno podávání protilátek blokujících TSLP po začátku rozvoje onemocnění, došlo ke zmírnění patologických projevů, které připomínaly EoE, včetně váznutí soust potravy. Toto zjištění není překvapivé, neboť protilátky proti TSLP se ukázaly být přínosné v různých myších modelech atopie [110–114].

Humanizovaná monoklonální protilátka proti TSLP (AMG 157), která se specificky váže na lidský TSLP a brání jeho interakci s TSLPR, byla testována u dospělých pacientů s astmatem v dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii. Ve skupině pacientů léčených protilátkou byly pozorovány jak atenuace alergenem navozené bronchokonstrikce u časných i pozdních astmatických odpovědích, tak pokles zastoupení ukazatelů systémového zánětu a zánětu dýchacích cest. Ačkoli šlo pouze o studii uspořádanou za účelem ověření koncepce [115•], v níž nebylo zjištěno, zda bude mít podávání protilátek proti TSLP klinický dopad, uvedené nálezy potvrzují, že TSLP hraje u alergického astmatu klíčovou roli. U EoE zatím protilátky proti TSLP testovány nebyly. 

Potravinová imunoterapie

Naše skupina i další skupiny autorů publikovaly zjištění, že nejčastějším spouštěčem EoE u dospělých i dětí je mléko [116–119], které navozuje u geneticky náchylných jedinců zánět prostřednictvím narušení epitelové bariéry [27,83]. Epikutánní imunoterapie byla nedávno navržena jako možnost, jak obejít dysfunkční jícnový epitel produkující TSLP a navodit u EoE trvalou toleranci rizikových potravin [120]. V myších modelech EoE způsobuje epikutánní imunoterapie trvalé vymizení jícnové eozinofilie [121]. U lidí bylo prokázáno, že epikutánní imunoterapie představuje dobře snášenou metodu desenzibilizace u pacientů s potravinovými alergiemi zprostředkovanými protilátkou IgE [122]. Epikutánní imunoterapie by tedy mohla být slibnou strategií léčby potravinové alergie i prevencí následného rozvoje EoE u dětí ohrožených EoE právě uvedené etiologie.

ZÁVĚR

Lze shrnout, že dosud nemáme k dispozici žádnou validní strategii primární prevence EoE ani kurativní farmakoterapii tohoto onemocnění. Eozinofilní ezofagitida bude zjevně vyžadovat dlouhodobé imunoterapeutické přístupy. Nedávné pokroky v našem chápání genetiky a patofyziologie EoE snad povedou k vytvoření nových léčebných postupů v nepříliš vzdálené budoucnosti.

Prohlášení

Žádné.

Finanční podpora a sponzorství

Tato práce byla podpořena formou institucionální podpory ze strany Department of Pediatrics, Children’s Hospital of Philadelphia, a Joint Center for Gastroenterology and Nutrition of CHOP-HUP. CHOP Food Allergy Family Research Fund, Consortium for Eosinophilic Gastrointestinal Research (CEGIR, U54 AI117804), je součástí Sítě pro klinický výzkum vzácných onemocnění (Rare Disease Clinical Research Network, RDCRN), iniciativy Úřadu pro výzkum vzácných onemocnění (Office of Rare Diseases Research, ORDR), NCATS, a je financován na základě vzájemné spolupráce NCATS a NIAID, NIDDK.

Střet zájmů

Autoři neuvedli žádný střet zájmů.

Adresa pro korespondenci:

Antonella Cianferoni, MD, PhD,

Children’s Hospital of Philadelphia, University of Pennsylvania

School of Medicine, 3615 Civic Center Boulevard, Philadelphia,

PA 19104-4399, USA

E-mail: cianferonia@e-mail.chop.edu

Literatura

Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto:
• významné,
•• mimořádně významné.
1. Furuta GT, Liacouras CA, Collins MH, et al. Eosinophilic esophagitis in children and adults: a systematic review and consensus recommendations for diagnosis and treatment. Gastroenterology 2007; 133:1342–1363.
2. Liacouras CA, Furuta GT, Hirano I, et al. Eosinophilic esophagitis: updated consensus recommendations for children and adults. J Allergy Clin Immunol 2011; 128:3–20.e6.
3. Prasad GA, Alexand er JA, Schleck CD, et al. Epidemiology of eosinophilic esophagitis over three decades in Olmsted County, Minnesota. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7:1055–1061.
4. Noel RJ, Putnam PE, Rothenberg ME. Eosinophilic esophagitis. N Engl J Med 2004; 351:940–941.
5. Straumann A, Simon HU. Eosinophilic esophagitis: escalating epidemiology? J Allergy Clin Immunol 2005; 115:418–419.
6. Hruz P, Straumann A, Bussmann C, et al. Escalating incidence of eosinophilic esophagitis: a 20-year prospective, population-based study in Olten County, Switzerland. J Allergy Clin Immunol 2011; 128:1349–1350.e5.
7. Cherian S, Smith NM, Forbes DA. Rapidly increasing prevalence of eosinophilic oesophagitis in Western Australia. Arch Dis Child 2006; 91:1000–1004.
8. van Rhijn BD, Verheij J, Smout AJ, Bredenoord AJ. Rapidly increasing incidence of eosinophilic esophagitis in a large cohort. Neurogastroenterol Motil 2013; 25:47-52.e5.
9. Merves J, Muir A, Modayur Chandramouleeswaran P, et al. Eosinophilic esophagitis. Ann Allergy Asthma Immunol 2014; 112:397–403.
• Nedávný přehled patogeneze EoE.
10. Gonsalves N. Eosinophilic esophagitis: history, nomenclature, and diagnostic guidelines. Gastrointest Endosc Clin N Am 2008; 18:1–9; vii.
11. Lipka S, Boyce HW, Kumar A, Richter JE. The changing faces of eosinophilic esophagitis: the impact of consensus guidelines at the University of South Florida. Dig Dis Sci 2015; 60:1572–1578.
12. Papadopoulou A, Koletzko S, Heuschkel R, et al. Management guidelines of eosinophilic esophagitis in childhood. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2014; 58:107–118.
13. Sperry SL, Shaheen NJ, Dellon ES. Toward uniformity in the diagnosis of eosinophilic esophagitis (EoE): the effect of guidelines on variability of diagnostic criteria for EoE. Am J Gastroenterol 2011; 106:824–832; quiz 833.
14. Dellon ES. Epidemiology of eosinophilic esophagitis. Gastroenterol Clin North Am 2014; 43:201–218. • Komplexní přehled epidemiologie EoE.
15. Franciosi JP, Tam V, Liacouras CA, Spergel JM. A case-control study of sociodemographic and geographic characteristics of 335 children with eosinophilic esophagitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7:415–419.
16. Ronkainen J, Talley NJ, Aro P, et al. Prevalence of oesophageal eosinophils and eosinophilic oesophagitis in adults: the population-based Kalixanda study. Gut 2007; 56:615–620.
17. Levin M, Motala C. Eosinophilic oesophagitis in Cape Town, South Africa (abstrakt). Clin Translational Allergy 2011; 1 (Suppl 1):26. 18. Dellon ES, Jensen ET, Martin CF, et al. Prevalence of Eosinophilic Esophagitis in the United States. Clin Gastroenterol Hepatol 2014; 12:589–596.e1.
19. Sugnanam KK, Collins JT, Smith PK, et al. Dichotomy of food and inhalant allergen sensitization in eosinophilic esophagitis. Allergy 2007; 62:1257–1260.
20. Assa’ad AH, Putnam PE, Collins MH, et al. Pediatric patients with eosinophilic esophagitis: an 8-year follow-up. J Allergy Clin Immunol 2007; 119:731–738.
21. Guajardo JR, Plotnick LM, Fende JM, et al. Eosinophil-associated gastrointestinal disorders: a world-wide-web based registry. J Pediatr 2002; 141:576–581.
22. Spergel JM, Book WM, Mays E, et al. Variation in prevalence, diagnostic criteria, and initial management options for eosinophilic gastrointestinal diseases in the United States. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011; 52:300–306.
23. Jyonouchi S, Brown-Whitehorn TA, Spergel JM. Association of eosinophilic gastrointestinal disorders with other atopic disorders. Immunol Allergy Clin North Am 2009; 29:85–97; x.
24. Blanchard C, Rothenberg ME. Basic pathogenesis of eosinophilic esophagitis. Gastrointest Endosc Clin N Am 2008; 18:133–143.
25. Malerba G, Lauciello MC, Scherpbier T, et al. Linkage analysis of chromosome 12 markers in Italian families with atopic asthmatic children. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:1587–1590.
26. Spergel JM. New genetic links in eosinophilic esophagitis. Genome Med 2010; 2:60.
27. Rothenberg ME, Spergel JM, Sherrill JD, et al. Common variants at 5q22 associate with pediatric eosinophilic esophagitis. Nat Genet 2010; 42:289–291.
28. Sleiman PM, Wang ML, Cianferoni A, et al. GWAS identifies four novel eosinophilic esophagitis loci. Nat Commun 2014; 5:5593.
•• První GWAS prokazující spojitost mezi EMSY a EoE a jedna ze dvou nezávislých studií dokládajících úlohu CAPN14 v patogenezi EoE.
29. Blanchard C, Wang N, Rothenberg ME. Eosinophilic esophagitis: pathogenesis, genetics, and therapy. J Allergy Clin Immunol 2006; 118:1054–1059.
30. March ME, Sleiman PM, Hakonarson H. The genetics of asthma and allergic disorders. Discov Med 2011; 11:35–45.
31. Blanchard C, Wang N, Stringer KF, et al. Eotaxin-3 and a uniquely conserved gene-expression profile in eosinophilic esophagitis. J Clin Invest 2006; 116:536–547.
32. Gupta SK, Fitzgerald JF, Kondratyuk T, HogenEsch H. Cytokine expression in normal and inflamed esophageal mucosa: a study into the pathogenesis of allergic eosinophilic esophagitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006; 42:22–26.
33. Straumann A, Bauer M, Fischer B, et al. Idiopathic eosinophilic esophagitis is associated with a T(H)2-type allergic inflammatory response. J Allergy Clin Immunol 2001; 108:954–961.
34. Straumann A, Kristl J, Conus S, et al. Cytokine expression in healthy and inflamed mucosa: probing the role of eosinophils in the digestive tract. Inflamm Bowel Dis 2005; 11:720–726.
35. Blanchard C, Mingler MK, Vicario M, et al. IL-13 involvement in eosinophilic esophagitis: transcriptome analysis and reversibility with glucocorticoids. J Allergy Clin Immunol 2007; 120:1292–1300.
36. Blanchard C, Mishra A, Saito-Akei H, et al. Inhibition of human interleukin-13-induced respiratory and oesophageal inflammation by antihuman-interleukin-13 antibody (CAT-354). Clin Exp Allergy 2005; 35:1096–1103.
37. Blanchard C, Stucke EM, Burwinkel K, et al. Coordinate interaction between IL-13 and epithelial differentiation cluster genes in eosinophilic esophagitis. J Immunol 2010; 184:4033–4041.
38. Mishra A, Hogan SP, Brandt EB, Rothenberg ME. IL-5 promotes eosinophil trafficking to the esophagus. J Immunol 2002; 168:2464–2469.
39. Mishra A, Rothenberg ME. Intratracheal IL-13 induces eosinophilic esophagitis by an IL-5, eotaxin-1, and STAT6-dependent mechanism. Gastroenterology 2003; 125:1419–1427.
40. Schmid-Grendelmeier P, Altznauer F, Fischer B, et al. Eosinophils express functional IL-13 in eosinophilic inflammatory diseases. J Immunol 2002; 169:1021–1027.
41. Aceves S, Hirano I, Furuta GT, Collins MH. Eosinophilic gastrointestinal diseases: clinically diverse and histopathologically confounding. Semin Immunopathol 2012; 34:715–731.
42. Aceves SS, Ackerman SJ. Relationships between eosinophilic inflammation, tissue remodeling, and fibrosis in eosinophilic esophagitis. Immunol Allergy Clin North Am 2009; 29:197–211; xiii–xiv.
43. Aceves SS, Broide DH. Airway fibrosis and angiogenesis due to eosinophil trafficking in chronic asthma. Curr Mol Med 2008; 8:350–358.
44. Kottyan LC, Davis BP, Sherrill JD, et al. Genome-wide association analysis of eosinophilic esophagitis provides insight into the tissue specificity of this allergic disease. Nat Genet 2014; 46:895–900.
•• Jedna ze dvou nezávislých studií dokládajících úlohu CAPN14 v patogenezi EoE.
45. Sherrill JD, Gao PS, Stucke EM, et al. Variants of thymic stromal lymphopoietin and its receptor associate with eosinophilic esophagitis. J Allergy Clin Immunol 2010; 126:160–165.e3.
46. Jyonouchi S, Smith CL, Saretta F, et al. Invariant natural killer T cells in children with eosinophilic esophagitis. Clin Exp Allergy 2014; 44:58–68.
47. Lim DM, Narasimhan S, Michaylira CZ, Wang ML. TLR3-mediated NF-{kappa}B signaling in human esophageal epithelial cells. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2009; 297:G1172–G1180.
48. Wang YH, Angkasekwinai P, Lu N, et al. IL-25 augments type 2 immune responses by enhancing the expansion and functions of TSLP-DC-activated Th2 memory cells. J Exp Med 2007; 204:1837–1847.
49. Oboki K, Ohno T, Kajiwara N, et al. IL-33 is a crucial amplifier of innate rather than acquired immunity. Proc Natl Acad Sci U S A 2010; 107:18581–18586.
50. Togbe D, Fauconnier L, Madouri F, et al. Thymic Stromal Lymphopoietin Enhances Th2/Th22 and Reduces IL-17A in Protease-Allergen-Induced Airways Inflammation. ISRN Allergy 2013; 971036.
51. Gregory LG, Jones CP, Walker SA, et al. IL-25 drives remodelling in allergic airways disease induced by house dust mite. Thorax 2013; 68:82–90.
52. Noti M, Wojno ED, Kim BS, et al. Thymic stromal lymphopoietin-elicited basophil responses promote eosinophilic esophagitis. Nat Med 2013; 19:1005–1013.
53. Siracusa MC, Saenz SA, Hill DA, et al. TSLP promotes interleukin-3-independent basophil haematopoiesis and type 2 inflammation. Nature 2011; 477:229–233.
54. Lin J, Zhao GQ, Wang Q, et al. Regulation of interleukin 33/ST2 signaling of human corneal epithelium in allergic diseases. Int J Ophthalmol 2013; 6:23–29.
55. Halim TY, Krauss RH, Sun AC, Takei F. Lung natural helper cells are a critical source of Th2 cell-type cytokines in protease allergen-induced airway inflammation. Immunity 2012; 36:451–463.
56. Simon D, Aeberhard C, Erdemoglu Y, Simon HU. Th17 cells and tissue remodeling in atopic and contact dermatitis. Allergy 2014; 69:125–131.
57. Tanaka J, Watanabe N, Kido M, et al. Human TSLP and TLR3 ligands promote differentiation of Th17 cells with a central memory phenotype under Th2-polarizing conditions. Clin Exp Allergy 2009; 39:89–100.
58. Soumelis V, Reche PA, Kanzler H, et al. Human epithelial cells trigger dendritic cell mediated allergic inflammation by producing TSLP. Nat Immunol 2002; 3:673–680.
59. Siracusa MC, Saenz SA, Wojno ED, et al. Thymic stromal lymphopoietin-mediated extramedullary hematopoiesis promotes allergic inflammation. Immunity 2013; 39:1158–1170.
60. Noti M, Kim BS, Siracusa MC, et al. Exposure to food allergens through inflamed skin promotes intestinal food allergy through the thymic stromal lymphopoietin- basophilaxis. J Allergy Clin Immunol 2014; 133:1390–1399; 1399.e1–6.
61. Siracusa MC, Kim BS, Spergel JM, Artis D. Basophils and allergic inflammation. J Allergy Clin Immunol 2013; 132:789–801; quiz 788.
62. Spergel JM, Rothenberg ME, Collins MH, et al. Reslizumab in children and adolescents with eosinophilic esophagitis: results of a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2012; 129:456–463;463 e451–453.
63. Assa’ad AH, Gupta SK, Collins MH, et al. An antibody against IL-5 reduces numbers of esophageal intraepithelial eosinophils in children with eosinophilic esophagitis. Gastroenterol 2011; 141:1593–1604.
64. Ramasamy A, Curjuric I, Coin LJ, et al. A genome-wide meta-analysis of genetic variants associated with allergic rhinitis and grass sensitization and their interaction with birth order. J Allergy Clin Immunol 2011; 128:996–1005.
65. Anderson CA, Boucher G, Lees CW, et al. Meta-analysis identifies 29 additional ulcerative colitis risk loci, increasing the number of confirmed associations to 47. Nat Genet 2011; 43:246–252.
66. Barrett JC, Hansoul S, Nicolae DL, et al. Genome-wide association defines more than 30 distinct susceptibility loci for Crohn’s disease. Nat Genet 2008; 40:955–962.
67. Esparza-Gordillo J, Weidinger S, Folster-Holst R, et al. A common variant on chromosome 11q13 is associated with atopic dermatitis. Nat Genet 2009; 41:596–601.
68. Hirota T, Takahashi A, Kubo M, et al. Genome-wide association study identifies eight new susceptibility loci for atopic dermatitis in the Japanese population. Nat Genet 2012; 44:1222–1226.
69. Ferreira MA, Matheson MC, Duffy DL, et al. Identification of IL6R and chromosome 11q13.5 as risk loci for asthma. Lancet 2011; 378:1006–1014.
70. Bonnelykke K, Matheson MC, Pers TH, et al. Meta-analysis of genome-wide association studies identifies ten loci influencing allergic sensitization. Nat Genet 2013; 45:902–906.
71. Ezell SA, Polytarchou C, Hatziapostolou M, et al. The protein kinase Akt1 regulates the interferon response through phosphorylation of the transcriptional repressor EMSY. Proc Natl Acad Sci U S A 2012; 109:E613–E621.
72. Mitchell C, Provost K, Niu N, et al. IFN-gamma acts on the airway epithelium to inhibit local and systemic pathology in allergic airway disease. J Immunol 2011; 187:3815–3820.
73. Cohn L, Homer RJ, Niu N, Bottomly K. T helper 1 cells and interferon gamma regulate allergic airway inflammation and mucus production. J Exp Med 1999; 190:1309–1318.
74. Meephansan J, Tsuda H, Komine M, et al. Regulation of IL-33 expression by IFN-gamma and tumor necrosis factor-alpha in normal human epidermal keratinocytes. J Invest Dermatol 2012; 132:2593–2600.
75. Hsu CY, Henry J, Raymond AA, et al. Deimination of human filaggrin-2 promotes its proteolysis by calpain 1. J Biol Chem 2011; 286:23222–23233.
76. Nassar D, Letavernier E, Baud L, et al. Calpain activity is essential in skin wound healing and contributes to scar formation. PLoS One 2012; 7:e37084.
77. Chun J, Prince A. TLR2-induced calpain cleavage of epithelial junctional proteins facilitates leukocyte transmigration. Cell Host Microbe 2009; 5:47–58.
78. Aich J, Mabalirajan U, Ahmad T, et al. Loss-of-function of inositol polyphosphate-4-phosphatase reversibly increases the severity of allergic airway inflammation. Nat Commun 2012; 3:877.
79. Consortium GT. The Genotype-Tissue Expression (GTEx) project. Nat Genet 2013; 45:580–585.
80. Uhlen M, Oksvold P, Fagerberg L, et al. Towards a knowledge-based human protein atlas. Nat Biotechnol 2010; 28:1248–1250.
81. Ueta M, Sotozono C, Kinoshita S. Expression of interleukin-4 receptor alpha in human corneal epithelial cells. Jpn J Ophthalmol 2011; 55:405–410.
82. Wen T, Stucke EM, Grotjan TM, et al. Molecular diagnosis of eosinophilic esophagitis by gene expression profiling. Gastroenterol 2013; 145:1289–1299.
83. Sherrill JD, Kc K, Wu D, et al. Desmoglein-1 regulates esophageal epithelial barrier function and immune responses in eosinophilic esophagitis. Mucosal Immunol 2014; 7:718–729.
84. Yen EH, Hornick JL, Dehlink E, et al. Comparative analysis of FcepsilonRI expression patterns in patients with eosinophilic and reflux esophagitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010; 51:584–592.
85. Liacouras CA, Spergel JM, Ruchelli E, et al. Eosinophilic esophagitis: a 10-year experience in 381 children. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3:1198–1206.
86. Konikoff MR, Noel RJ, Blanchard C, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of fluticasone propionate for pediatric eosinophilic esophagitis. Gastroenterol 2006; 131:1381–1391.
87. Schaefer ET, Fitzgerald JF, Molleston JP, et al. Comparison of oral prednisone and topical fluticasone in the treatment of eosinophilic esophagitis: a randomized trial in children. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6:165–173.
88. Dohil R, Newbury R, Fox L, et al. Oral viscous budesonide is effective in children with eosinophilic esophagitis in a randomized, placebo-controlled trial. Gastroenterol 2010; 139:418–429.
89. Straumann A, Conus S, Degen L, et al. Budesonide is effective in adolescent and adult patients with active eosinophilic esophagitis. Gastroenterol 2010; 139:1526–1537; 1537.e1.
90. Aceves SS, Bastian JF, Newbury RO, Dohil R. Oral viscous budesonide: a potential new therapy for eosinophilic esophagitis in children. Am J Gastroenterol 2007; 102:2271–2279; quiz 2280.
91. Dohil R, Aceves SS, Dohil MA. Oral viscous budesonide therapy in children with epidermolysis bullosa and proximal esophageal strictures. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011; 52:776–777.
92. Dohil R, Newbury R, Fox L, et al. Oral viscous budesonide is effective in children with eosinophilic esophagitis in a randomized, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2010; 139:418–429.
93. Lucendo AJ, Arias A, De Rezende LC, et al. Subepithelial collagen deposition, profibrogenic cytokine gene expression, and changes after prolonged fluticasone propionate treatment in adult eosinophilic esophagitis: a prospective study. J Allergy Clin Immunol 2011; 128:1037–1046.
94. Rothenberg ME, Aceves S, Bonis PA, et al. Working with the US Food and Drug Administration: progress and timelines in understanding and treating patients with eosinophilic esophagitis. J Allergy Clin Immunol 2012; 130:617–619.
95. Kagalwalla AF, Sentongo TA, Ritz S, et al. Effect of six-food elimination diet on clinical and histologic outcomes in eosinophilic esophagitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4:1097–1102.
96. Dellon ES, Gonsalves N, Hirano I, et al. ACG clinical guideline: Evidenced based approach to the diagnosis and management of esophageal eosinophilia and eosinophilic esophagitis (EoE). Am J Gastroenterol 2013; 108:679–692; quiz 693.
97. Greenhawt MJ, Aceves S, Spergel JM, Rothenberg ME. The management of eosinophilic esophagitis. J Allergy Clin Immunol 2013; 1:332–340.
98. Wenzel SE, Schwartz LB, Langmack EL, et al. Evidence that severe asthma can be divided pathologically into two inflammatory subtypes with distinct physiologic and clinical characteristics. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:1001–1008.
99. Straumann A, Bussmann C, Conus S, et al. Anti-TNF-alpha (infliximab) therapy for severe adult eosinophilic esophagitis. J Allergy Clin Immunol 2008; 122:425–427.
100. Rocha R, Vitor AB, Trindade E, et al. Omalizumab in the treatment of eosinophilic esophagitis and food allergy. Eur J Pediatr 2011; 170:1471–1474.
101. Straumann A, Hoesli S, Bussmann C, et al. Anti-eosinophil activity and clinical efficacy of the CRTH2 antagonist OC000459 in eosinophilic esophagitis. Allergy 2013; 68:375–385.
102. Scheerens H, Arron JR, Zheng Y, et al. The effects of lebrikizumab in patients with mild asthma following whole lung allergen challenge. Clin Exp Allergy 2014; 44:38–46.
103. Noonan M, Korenblat P, Mosesova S, et al. Dose-ranging study of lebrikizumab in asthmatic patients not receiving inhaled steroids. J Allergy Clin Immunol 2013; 132:567–574.e12.
104. Ultsch M, Bevers J, Nakamura G, et al. Structural basis of signaling blockade by anti-IL-13 antibody Lebrikizumab. J Mol Biol 2013; 425:1330–1339.
105. Song CH, Lee JK. Lebrikizumab treatment in adults with asthma. N Engl J Med 2011; 365:2433; reakce autora 2433–2434.
106. Hua F, Ribbing J, Reinisch W, et al. A pharmacokinetic comparison of anrukinzumab, an anti IL-13 monoclonal antibody, among healthy volunteers, asthma and ulcerative colitis patients. Br J Clin Pharmacol 2015; 80:101–109.
107. Reinisch W, Panes J, Khurana S, et al. Anrukinzumab, an anti-interleukin 13 monoclonal antibody, in active UC: efficacy and safety from a phase IIa randomised multicentre study. Gut 2015; 64:894–900. 108. Rothenberg ME, Wen T, Greenberg A, et al. Intravenous anti-IL-13 mAb QAX576 for the treatment of eosinophilic esophagitis. J Allergy Clin Immunol 2015; 135:500–507.
109. Cianferoni A, Spergel J. The importance of TSLP in allergic disease and its role as a potential therapeutic target. Expert Rev Clin Immunol 2014; 10:1463–1474.
110. Al-Shami A, Spolski R, Kelly J, et al. A role for TSLP in the development of inflammation in an asthma model. J Exp Med 2005; 202:829–839.
111. Li YL, Li HJ, Ji F, et al. Thymic stromal lymphopoietin promotes lung inflammation through activation of dendritic cells. J Asthma 2010; 47:117–123.
112. Shi L, Leu SW, Xu F, et al. Local blockade of TSLP receptor alleviated allergic disease by regulating airway dendritic cells. Clin Immunol 2008; 129:202–210.
113. Zhang F, Huang G, Hu B, et al. A soluble thymic stromal lymphopoietin (TSLP) antagonist, TSLPR-immunoglobulin, reduces the severity of allergic disease by regulating pulmonary dendritic cells. Clin Exp Immunol 2011; 164:256–264.
114. Zhou B, Comeau MR, De Smedt T, et al. Thymic stromal lymphopoietin as a key initiator of allergic airway inflammation in mice. Nat Immunol 2005; 6:1047–1053.
115. Gauvreau GM, O’Byrne PM, Boulet LP, et al. Effects of an anti-TSLP antibody on allergen-induced asthmatic responses. N Engl J Med 2014; 370:2102–2110.
• První studie prokazující bezpečnost a účinnost podávání protilátky proti TSLP u atopického onemocnění.
116. Gonsalves N. Food allergies and eosinophilic gastrointestinal illness. Gastroenterol Clin North Am 2007; 36:75–91; vi.
117. Henderson CJ, Abonia JP, King EC, et al. Comparative dietary therapy effectiveness in remission of pediatric eosinophilic esophagitis. J Allergy Clin Immunol 2012; 129:1570–1578.
118. Lucendo AJ, Arias A, Gonzalez-Cervera J, et al. Empiric 6-food elimination diet induced and maintained prolonged remission in patients with adult eosinophilic esophagitis: a prospective study on the food cause of the disease. J Allergy Clin Immunol 2013; 131:797–804.
119. Spergel JM, Brown-Whitehorn TF, Cianferoni A, et al. Identification of causative foods in children with eosinophilic esophagitis treated with an elimination diet. J Allergy Clin Immunol 2012; 130:461–467.e5.
120. Dupont C, Kalach N, Soulaines P, et al. Cow’s milk epicutaneous immunotherapy in children: a pilot trial of safety, acceptability, and impact on allergic reactivity. J Allergy Clin Immunol 2010; 125:1165–1167.
121. Mondoulet L, Dioszeghy V, Larcher T, et al. Epicutaneous immunotherapy (EPIT) blocks the allergic esophago-gastro-enteropathy induced by sustained oral exposure to peanuts in sensitized mice. PLoS One 2012; 7:e31967.
122. Dioszeghy V, Mondoulet L, Dhelft V, et al. The regulatory T cells induction by epicutaneous immunotherapy is sustained and mediates long-term protection from eosinophilic disorders in peanut-sensitized mice. Clin Exp Allergy 2014; 44:867–881.

Ohodnoťe článek:
 

Celkové hodnocení článku:
 
2.3/5, hodnoceno 42x
 
 

Diskuze čtenářů


Vstoupit do diskuze