Úvodní stránka Aktuální číslo Archiv čísel Informace o časopisu Redakce Zpravodaj
 

Článek

Reakce na včelí bodnutí – alergologická perspektiva

Autoři: Tyson C. Brown
Autoři - působiště: Department of Medicine, Allergy/Immunology Clinic, Keesler Medical Center, Biloxi, Mississippi, USA
Článek: Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2014;11:10-16

Souhrn

Účel přehledu:
Účelem tohoto článku je seznámit čtenáře s nejnovějšími poznatky v oblasti alergie na včelí jed, poskytnout nejnovější informace o složení včelího jedu, o pokrocích při řešení diagnostických problémů a o zvyšování bezpečnosti a účinnosti specifické imunoterapie včelím jedem.

Nové poznatky:
Je všeobecně známo, že alergie na včelí jed představuje unikátní problematiku, co se týče jak složení jedu, tak i diagnostických rozpaků a účinnosti a bezpečnosti imunoterapie. Bylo objeveno mnoho nových včelích alergenů. Pokroky v provádění a vyhodnocování testů a v přípravě alergenových přípravků, mnohdy využívající rekombinantní technologie, přinesly značnou pomoc při diagnostice alergie na včelí jed, následně také zvýšily bezpečnost imunoterapie a umožnily i pokrok v hodnocení její účinnosti.

Souhrn:
V poslední době byly učiněny významné pokroky ve snaze o řešení problémů týkajících se alergie na včelí jed. Některé nově charakterizované včelí alergeny jsou pravděpodobně hlavními faktory odpovědnými za tuto alergii. Zkříženě reagující karbohydrátové determinanty (CCD) a další zkříženě reagující složky včelího jedu činí diagnostiku této alergie složitou, zejména v situaci dvojí pozitivity. Rekombinantní technologie, zahrnující diagnostiku pomocí složek alergenů (CRD) a další nově vyvíjené vyšetřovací metody, začínají významně napomáhat při objasňování dvojí pozitivity. Purifikovaný včelí jed a depotní přípravky k imunoterapii přispívají k lepší snášenlivosti této léčby. Rekombinantní metody mohou napomoci při vyhodnocování účinnosti a bezpečnosti imunoterapie.

Klíčová slova:
alergie na včelí jed, diagnostika pomocí složek alergenů (CRD), imunoterapie hmyzím jedem, rekombinantní alergen jedu, zkříženě reagující karbohydrátové determinanty (CCD)

ÚVOD

Pro alergologa je problematika alergie na hmyzí jed důležitá zejména proto, že její správná diagnostika a léčba má pro pacienta život zachraňující význam. Alergie na včelí (pozn. -překl.: a vosí) jed přináší specifické problémy. Diagnostika pravé senzibilizace na včelí jed, zejména v situaci dvojí pozitivity, a účinnost a bezpečnost imunoterapie včelím jedem jsou často problematické, a jsou tak stále předmětem pokračujícího výzkumu. Tento článek se zabývá nejprve přehledem možných reakcí po bodnutí včelou, dále pak shrnuje nejnovější poznatky z oblasti alergenních složek včelího jedu, které umožňují řešit problémy týkající se potvrzení senzibilizace a tedy i pravé alergie na včelí jed a přinášejí tak i pokrok do imunoterapie včelím jedem ve smyslu její snášenlivosti a účinnosti.

VČELÍ BODNUTÍ

Reakce po včelím bodnutí zahrnují projevy od malých lokálních reakcí, přes velké lokální reakce, až k anafylaktickým a dokonce smrtelným reakcím. Reakce na včelí bodnutí mohou být i toxické, zvláště při mnohočetném bodnutí a vniknutí velkého množství jedu do těla, a mohou způsobovat rhabdomyolýzu, hemolýzu, trombocytopenii, akutní selhání ledvin, hepatitidu, změny mentálního stavu a zástavu srdce [1,2]. Přestože nejsou k dispozici údaje, které by se týkaly pouze včely, zdá se, že včelí bodnutí se v dospělé populaci vyskytují s prevalencí okolo 30–40 %, přičemž podíl systémových reakcí činí 0,5–2 % [3–5]. Úmrtnost na včelí bodnutí není spolehlivě stanovena, ale v jedné studii [6] provedené v USA, ve které byl počet případů úmrtí pravděpodobně podhodnocen, se zjistilo, že polovina ze 40 úmrtí ročně byla způsobena včelami.

Vyvolání bodnutí žihadlem

Včely typicky podráždíme, když se snažíme ukončit jejich slídivé chování, tak, že se je pokusíme plácnout či zašlápnout, nebo je agitujeme, když je prudce odháníme rukou, například při zahradničení [7]. Včely jsou naštěstí učenlivé, a proto jsou bodnutí při střetu s nimi poměrně vzácná. Agresivita včel závisí na řadě faktorů, které zahrnují teplotu vzduchu, vlhkost, denní dobu, zvláštnosti sezóny, fyzické ohrožení, druh včel (afrikanizované včely jsou agresivnější) a snad i zápach [8–10]. Když někdo vypadá jako „květina“, znamená to, navzdory obvyklé představě, menší riziko včelího bodnutí [7].

Mechanismus včelího bodnutí

Popis včelího žihadla a mechaniky bodnutí byl uveden již dříve v jiné práci [11•]. Jedinečné pro včelí žihadlo jsou lancety opatřené ostny, které vystupují, usnadňují sebepoškození a způsobují, že žihadlo zůstává v místě vpichu. Při bodnutí se přibližně uvolní průměrně 50–140 µg včelího jedu, ale jeho množství může dosahovat až 300 µg [12,13]. Je důležité poznamenat, že objemy vbodnutého jedu se mohou velmi lišit, což může přinejmenším částečně vysvětlovat variabilitu reakcí při bodnutí v běžných situacích a při provokačních testech.

Různé způsoby senzibilizace a reakce

V poslední době byly popsány různé způsoby, jakými dochází k senzibilizaci a reakci na včelí jed, kromě samozřejmé možnosti jasného bodnutí žihadlem a dříve publikovaných údajů o včelí mateří kašičce, propolisu a dalších složkách získaných z včelího úlu [14,15]. U jednoho dítěte se rozvinula systémová reakce z důvodu sekundární mukokutánní expozice včelímu jedu poté, co se napilo ze sklenice, kterou předtím držel jeho otec‑včelař [16]. V nedávno provedené korejské studii [17] bylo zaznamenáno, že jediným zdrojem senzibilizace pro 10 % zahrnutých pacientů s alergií na včelí jed byla akupunktura s extrakty včelího jedu, což je metoda běžně používaná v orientální medicíně k odstranění bolesti. Důležitým ponaučením vyplývajícím z výše uvedeného je to, že k senzibilizaci a reakci může dojít neobvyklými způsoby, a rozhodující je tedy stále podrobná anamnéza a její širší posouzení.

ALERGENNÍ SLOŽKY VČELÍHO JEDU

Otázky ohledně účinnosti a bezpečnosti imunoterapie a problematika dvojí pozitivity podněcují nadále intenzivní zájem o charakterizaci složek včelího jedu. V tabulce 1 [18–25,26••,27•,28] jsou uvedeny současně známé alergeny. Nejvýznamnějším alergenním glykoproteinem je fosfolipáza A2 (Api m 1). Kromě toho, že fosfolipáza A2 vyvolává odpověď prostřednictvím přemostění molekul IgE na mastocytech a bazofilech, zvyšuje také tvorbu leukotrienů mechanismem hydrolýzy fosfolipidů [29].

tabulka 1. Alergenní složky včelího jedu (www.allergen.org)

Za druhou nejvíce alergenní substanci včelího jedu se tradičně považuje hyaluronidáza (Api m 2); bylo zjištěno, že vykazuje 50% sekvenční podobnost s obdobným alergenem vosy [30]. Zdá se, že nová zjištění, která se týkají antigenicity ostatních alergenů včelího jedu a jsou probírána dále, zpochybňují význam hyaluronidázy jako hlavního včelího alergenu [31]. Toto se jeví zejména na základě jedné studie z poslední doby, v níž se ukázalo, že u jedu vosy se vážou molekuly IgE zejména na zkříženě reagující karbohydrátové determinanty (cross‑reactive carbohyd­rate determinants, CCD) hyaluronidázy a že většina zkřížených reakcí na včelí hyaluronidázu je pravděpodobně způsobena těmito CCD.

Největší podíl na složení včelího jedu má melitin (Api m 4). Je odpovědný velkou mírou za bolest a zánět po bodnutí žihadlem, pravděpodobně z důvodu buněčné lýzy (mimo jiné erytrocytů, myocytů, leukocytů, mastocytů) [32]. Ačkoli se zdá, že je melitin poměrně slabý alergen, zůstává velmi důležitým proteinem včelího jedu z důvodu jeho velkého množství, schopnosti potencovat účinek jiných proteinů obsažených ve včelím jedu a jeho toxického potenciálu. Ukazuje se, že alergeny Api m 3, 5, 6 a 7 se významně podílejí na senzibilizaci jedinců – bylo zaznamenáno, že 30–80 % pacientů s alergií na včelí jed na ně bylo senzibilizováno, avšak není jasné, kolik procent pacientů bylo přecitlivělých v důsledku reaktivity na CCD a jaký je klinický význam této přecitlivělosti [23–25,33]. Je zapotřebí uskutečnit další studie, které se budou týkat těchto potenciálně důležitých složek z hlediska alergizace.

Zcela nedávno byl objeven alergen včelího jedu nazvaný icarapin (Api m 10), což je protein s neznámou funkcí, bohatý na sacharidy. Zdá se, že senzibilizace na tuto bílkovinu je specifická pro včelí jed a objevuje se v 50 % případů senzibilizace na včely bez ohledu na glykosylaci (CCD), což svědčí pro to, že se jedná o skutečnou přecitlivělost [26••]. Nicméně tento protein je velmi labilní, což způsobuje, že jeho analýza není spolehlivá a skutečný podíl na složení včelího jedu tedy zůstává neznámý. Imunoterapie může být z důvodu labilní podstaty icarapinu ovlivněna chyběním této substance, jak probíráme dále v tomto článku.

Zjistilo se, že alergenní složkou včelího jedu jsou také hlavní proteiny včelí mateří kašičky (Api m 11). V nedávno provedené studii [27•] byly u více než poloviny pacientů nalezeny specifické IgE‑protilátky proti dvěma z těchto proteinů. K výskytu těchto senzibilizací však podstatnou měrou přispívají CCD. Existence specifických IgE‑protilátek proti neglykosylovaným formám přece jen ale dokazuje, že potenciál těchto proteinů způsobit alergii by neměl být ignorován.

Další nový alergen – vitelogenin (Api m 12) – je glykolipoprotein, který je zapojený do procesu hromadění a ukládání tuku. Tento protein je přítomen u mnoha zvířat (zejména u ryb) a v jejich vaječných žloutcích a je dokonce obsažen i ve vosím jedu (Ves v 6) [28•]. Z důvodu jeho výskytu u mnoha druhů může být vitelogenin odpovědný za určitý stupeň zkřížené reaktivity mezi jedy blanokřídlého hmyzu [34]. Nově bylo zjištěno, že specifické IgE‑protilátky proti této konkrétní složce včelího jedu jsou přítomny u téměř poloviny pacientů s alergií na včely [28]. Nicméně význam vitelogeninu pro vznik klinické alergie na jed nebyl dosud stanoven.

OBTÍŽE DIAGNOSTIKY ALERGIE NA VČELÍ JED

Problémem, kterému je vystaven každý alergolog při řešení alergie na hmyzí jed, zejména alergie na jed včely, je pacient s dvojí či mnohočetnou pozitivitou a s anamnézou reakce po jednom bodnutí nebo po mnohočetném bodnutí jedním druhem hmyzu. Dvojí pozitivita může být způsobena buď skutečnou dvojí alergií, nebo zkříženě reagujícími substancemi, jako jsou společně sdílené aminokyselinové sekvence mezi jedy nebo CCD. Metody pomáhající řešit tyto složité případy byly nedávno předmětem výzkumu i ostrých diskusí.

Současné diagnostické standardy

Podle současných doporučených postupů platných v USA se vyšetření pacienta zahajuje kožními testy s použitím extraktu z včelího jedu, který je standardizován na Api m 1 [35]. Dávky aplikované intradermálně začínají obvykle na koncentraci 0,001 µg/ml a zvyšují se až na 1 µg/ml. Při použití těchto koncentrací je senzitivita, založená na přesvědčivé anamnéze, vyšší než 95 % [36,37]. Specificita intradermálních testů může být bohužel podstatně nižší (70–75 %), pravděpodobně z důvodu přítomnosti ohromného množství rušivých substancí ve včelím jedu.

Současné sérologické metody

Současné sérologické vyšetřovací metody využívají k určení přecitlivělosti na včelí jed systém CAP, což je imunoanalýza založená na pevné fázi. K detekci se používá celý jed standardizovaný opět na Api m 1. Senzitivita a specificita současných metod, založená na přesvědčivé anamnéze, je v nejlepším případě kolem 93 %, resp. 84 % [38]. Sérologické vyšetření je většinou vnímáno jako metoda druhé volby, někteří alergologové však mohou uvažovat o vyšetření specifických IgE‑protilátek systémem CAP jako o primárním testu, což není nerozumné.

Sérologické vyšetřování pomocí rekombinantních alergenů

S postupujícím vývojem se zdá, že sérologické testy budou v budoucnu hlavním způsobem vyšetření alergie na včelí jed, a to z těchto důvodů: pohodlí pro pacienta (úspora času, menší bolest, možnost ponechání medikace antihistaminiky), bezpečnost (žádné riziko reakce v porovnání s přinejmenším minimálním rizikem reakce při kožních testech) a brzy i lépe propracovaný systém detekce senzibilizace na hmyzí alergeny, zejména s příchodem rekombinantních technologií využívajících diagnostiku pomocí složek alergenů (component resolved diagnosis, CRD). V několika studiích [39–41,42••] využívajících rekombinantní Api m 1 (rApi m 1) k potvrzení alergie na včelí jed systémem CAP se prokázala senzitivita a specificita, založená na anamnéze a kožních testech, 60–80 %, resp. 100 %. Pro porovnání: složky vosího jedu (obě – jak rVes v 1, tak rVes v 5) vykazují senzitivitu kolem 94 % [43]. Autoři několika uvedených studií dospěli také k názoru, že široké rozmezí senzitivity může být vysvětleno existencí mnoha faktorů, jako jsou zeměpisné, metodologické, materiálové a populační odlišnosti.

Přestože se mnohokrát diskutovalo o užitečnosti rApi m 1 pro stanovení diagnózy alergie na včelí jed, všichni se shodli na tom, že senzitivitu vyšetření by výrazně zvýšilo přidání několika dalších rekombinantních včelích alergenů; avšak toto ještě konkrétně zkoumáno nebylo. Ačkoli CRD může být jednoho dne dostatečně dobrá k tomu, aby byla primárním diagnostickým nástrojem, již nyní ji slušná senzitivita a vynikající specificita mohou učinit metodou dost dobrou na to, aby byla omezeným diagnostickým nástrojem, který může pomoci v případech dvojí pozitivity [42••]. CRD pro včelí jed není bohužel v USA v současnosti pro použití dostupná, třebaže v Evropě je rApi m1 již pro komerční účely k dispozici. S postupujícím vývojem se stávají předmětem zájmu také cena, spolehlivost a reprodukovatelnost výsledků mezi laboratořemi a širší dostupnost vyšetření pro alergology.

Úloha zkříženě reagujících karbohydrátových determinant

O významu CCD se stále diskutuje. Zpočátku jedna skupina autorů potvrdila, že CCD vyvolávají více dvojích pozitivit u pacientů s alergií na včelí jed [44]. Toto zjištění bylo nedávno potvrzeno i v jiné práci, která ukázala, že velká většina (81 %) pacientů s dvojí pozitivitou měla anti‑CCD‑IgE‑protilátky a pozitivitu na rApi m 1, zatímco na rVes v 5 mělo pozitivitu jen 64 % těchto pacientů [40]. Při pohledu na zajímavé výsledky práce je také možné shrnout, že zhruba 25 % dvojích pozitivit může být přičítáno CCD, tři osminy pravé dvojí senzibilizaci k rApi m 1 i rVes v 5 a tři osminy jiným faktorům, což mohou být specifické IgE na jiné složky jedu (mezi jinými např. na Api m 3 a Api m 10), na zkříženě reagující složky (např. Api m 2 a Ves v 2) nebo na dosud nerozpoznané alergeny. Porovnání údajů o dvojí pozitivitě a CCD ve vztahu k alergii na konkrétní druh hmyzu by mělo být předmětem dalšího zkoumání. Tyto údaje by mohly poskytnout hlubší pohled na to, jakou roli anti‑CCD‑IgE‑protilátky skutečně hrají u alergie na včelí jed.

Využití purifikovaných včelích alergenů v diagnostice

Nedávno byl zkoumán nativní purifikovaný Api m 1 (nApi m 1) a předpokládalo se, že pomůže vyřešit problém dvojí pozitivity. Jedna skupina autorů uvedla, že ačkoli byl nApi m 1 více senzitivní, zdálo se, že rApi m 1 zachytil více skutečně senzibilizovaných jedinců, a to z důvodu absence CCD [41]. Tento závěr byl v rozporu s údaji jiné výzkumné skupiny, která zjistila, že nApi m 1 byl častěji pozitivní u pacientů se závažnějšími reakcemi než rApi m 1. Toto zjištění svědčí pro to, že při použití samotného rApi m 1 by mohli někteří kritičtí pacienti uniknout správné diagnóze [45]. Ani z jedné ze zmíněných studií však nemůže být učiněn závěr, zda jednoduše existují další látky s větším klinickým významem, například ostatní alergeny včelího jedu, nebo zda není vyšší senzitivita nApi m 1 způsobena přítomnými CCD, které na rApi m 1 chybějí. Co však můžeme konstatovat, je to, že jsme ještě daleko, i když přece jen o kousek blíže, k porozumění problematice pacientů s dvojí pozitivitou. Další studie zahrnující více rekombinantních složek včelího jedu snad přinesou hlubší pochopení této problematiky.

Test aktivace bazofilů a další úvahy

Test aktivace bazofilů je jako prostředek sloužící k objasnění dvojí pozitivity nadále předmětem zkoumání. Jedna skupina autorů nedávno ukázala, že při řešení dvojí pozitivity je přínos testu aktivace bazofilů srovnatelný s CRD a může být použit jako další krok u pacientů, u nichž nebyla standardní diagnostika a/nebo CRD přínosná [46]. Zpochybňování testu aktivace bazofilů je způsobeno odlišným provedením mezi laboratořemi, užíváním různých mezních hodnot („cut‑off“) pro hodnocení (např. 15 % oproti 50 % nebo vyšší hodnotě), technickou obtížností a časovou náročností provedení. Také IgE‑inhibiční testy mohou být užitečné při řešení dvojí pozitivity, nicméně podobně jako test aktivace bazofilů, možná ještě o něco více, je tato analýza technicky obtížná, zdlouhavá a obvykle se provádí pouze ve výzkumných zařízeních.

BEZPEČNOST A ÚČINNOST IMUNOTERAPIE VČELÍM JEDEM

Hlavním způsobem léčby poskytující dlouhotrvající ochranu proti reakci po následném bodnutí zůstává imunoterapie [35]. Imunoterapie včelím jedem je v porovnání s imunoterapií vosím jedem méně účinná. Zdá se, že vyvolává více systémových reakcí, což je příčinou její horší snášenlivosti. Z těchto důvodů jsou studie z poslední doby zaměřeny na tyto oblasti. Nedávný přehledový článek o imunoterapii včelím jedem, který stojí za přečtení, pojednává o mnoha nových poznatcích týkajících se zejména účinnosti a snášenlivosti tohoto způsobu léčby [47•]. Mechanis­mus imunoterapie hmyzími jedy byl též nedávno důkladně přezkoumán [48].

Hodnocení účinnosti imunoterapie hmyzím jedem

V žádné studii z poslední doby nebyly hodnoceny metody, které by sloužily výhradně ke zvýšení účinnosti imunoterapie včelím jedem. Některé studie navržené zejména k zvýšení bezpečnosti, o kterých bude pojednáno níže, mimo jiné ukázaly nižší účinnost léčby. Z důvodu nižší účinnosti imunoterapie včelím jedem se autoři jedné studie [49•] snažili najít odpovídající metodu k hodnocení účinnosti imunoterapie. Pomocí mikrostříkačky aplikovali pacientovi injekci přirozeného včelího jedu jako náhradu za skutečné včelí bodnutí. Tato metoda s použitím injekční stříkačky byla minimálně stejně účinná jako přirozené včelí bodnutí. Tento přístup s využitím náhrady skutečného včelího bodnutí je nový a může představovat naději pro standardizaci zvláštního typu provokačního testu pomocí stříkačky s aplikací známých složek včelího jedu, což může odstranit nekonzistentnost výsledků provokačních testů s živými včelami. Toto může mít také diagnostický význam.

Podle jiného přístupu, který byl uveden výše v tomto článku, se předpokládá, že imunoterapie včelím jedem může být méně účinná v důsledku absence některých včelích alergenů, snad ztracených během zpracování včelího jedu. Api m 10 nebyl v léčivých přípravcích s včelím jedem nalezen v žádné měřitelné koncentraci, třebaže je zřejmě významným alergenem [26••]. Ačkoli je zatím k dispozici málo údajů, chybění specifických alergenů v extraktu včelího jedu může alespoň zčásti vysvětlit nižší účinnost imunoterapie včelím jedem. Provedení dalšího výzkumu v této oblasti je velmi žádoucí.

Celková bezpečnost imunoterapie hmyzím jedem

Z nedávno publikovaného přehledu z Cochranovy databáze vyplývá, že imunoterapie včelím jedem je hůře snášena – četnost systémových reakcí je 14,2 % v porovnání s 2,8 % při imunoterapii vosím jedem [50]. Jiný systematický přehled týkající se bezpečnosti imunoterapie ukázal v případě imunoterapie včelím jedem vyšší frekvenci systémových reakcí – kolem 25 % [51•]. Oba zmíněné přehledové články potvrdily známou skutečnost o neoptimálním bezpečnostním profilu imunoterapie včelím jedem.

Bezpečnost vodných extraktů v porovnání s extrakty depotními

Za účelem zvýšení bezpečnosti imunoterapie včelím jedem se skupina autorů výše uvedeného přehledu pokusila oddělit vodné extrakty od depotních extraktů. Přestože ve výskytu systémových reakcí byl nalezen rozdíl mezi depotními a vodnými extrakty určenými pro imunoterapii včelím jedem, autoři zdůraznili, že tento rozdíl může být vysvětlen rychlými a shlukovými (clusterovými) protokoly pro vodné, resp. depotní přípravky [51••]. Autoři jiné nedávno zveřejněné publikace [52••] pomocí spektrometrie potvrdili, že se ve tkáni po injekční aplikaci vodného extraktu vyskytuje větší množství dopaminu, histidinu, noradrenalinu a leukotrienů, což může vysvětlit vyšší riziko nežádoucích reakcí. Ukázali také, že alergeny včelího jedu zůstaly ve tkáni po aplikaci depotních přípravků delší dobu. Na základě zmíněných studií lze těžko činit klinické závěry, avšak uvedené testy rozhodně potvrzují prodloužení působení depotních přípravků a předkládají důvody jejich větší bezpečnosti. Zmíněné studie také připravují půdu pro provedení dalších farmakokinetických studií ve tkáních, které mohou být použity pro vyvinutí budoucích účinných extraktů včelího jedu a pro hodnocení složek včelího jedu.

Bezpečnost purifikovaných extraktů v porovnání s extrakty nepurifikovanými

Purifikovaný včelí jed je zbaven nízkomolekulárních proteinů, které mohou být alespoň zčásti odpovědné za některé z nežádoucích účinků při alergii na včely a při imunoterapii včelím jedem. V jedné prospektivní studii byla zjištěna významně nižší frekvence systémových reakcí – 2,5 % ve skupině s purifikovanými extrakty v porovnání s 27,5 % ve skupině s nepurifikovanými extrakty [53•]. Podobně nízkou míru systémových reakcí prokázali i jiní autoři v pozdější studii [54•]. Tito autoři zjistili rovněž zajímavou skutečnost, že bez ohledu na použitý protokol v úvodní fázi imunoterapie se frekvence systémových reakcí lišila jen málo. Přestože obě zmíněné klinické studie vykazovaly určité slabé stránky (malý počet pacientů, nezaslepené a nerandomizované uspořádání), představují první srovnávací prospektivní studie hodnotící možnou dobře snášenou a podobně stejně účinnou alternativu v porovnání se současným standardem (pozn. překl.: nikoli v ČR) imunoterapie včelím jedem.

Tryptáza a imunoterapie včelím jedem

Pro pacienty, kteří jsou léčeni imunoterapií hmyzím jedem, je léčba včelím jedem rizikovým faktorem pro vznik systémové reakce. Zajímavé ale je, že zvýšená koncentrace tryptázy pravděpodobně dále nezvyšuje u pacientů léčených včelím jedem riziko rozvoje celkových reakcí, na rozdíl od pacientů, kteří jsou léčeni imunoterapií vosím jedem [55•]. V novější studii [56•], využívající pokles aktivace bazofilů jako známku ochrany, se také prokázalo, že míra systémových reakcí při imunoterapii včelím jedem nekoreluje s koncentracemi tryptázy. Prozatím se zdá, že mírné zvýšení koncentrace tryptázy není pro pacienty s alergií na včely rizikovým faktorem. Musí se však dát pozor na to, aby nedošlo k chybné interpretaci, že pacienti s poruchami mastocytů nejsou ve vyšším riziku; tato skupina nemocných představuje zcela odlišnou jednotku, o které se pojednává v jiné práci [57].

Testování aktivace bazofilů

Jedna skupina autorů nedávno ve dvou samostatných studiích [56,58] prokázala, že pokles aktivace bazofilů u dětí pravděpodobně koreluje s účinností imunoterapie včelím jedem. Tato metoda se však, vzhledem k nepříznivým okolnostem uvedeným výše, v běžné praxi dnes využívá málo. Možná v budoucnu bude její využití běžnější.

ZÁVĚR

Alergie na včely představuje pro alergologa specifický problém. Příčinami diagnostických rozpaků jsou komplexní složení včelího jedu, nedostatečná znalost alergenů včelího jedu a přítomnost dvojí pozitivity. Zdá se, že hlavní cestou k nalezení efektivního řešení jsou CRD, rekombinantní technologie a erudovaní alergologové.

Prohlášení

Autor děkuje zvláště Scottu Dicksonovi, D.O., za poskytnutí části jeho údajů.

Střet zájmů

Autor neuvedl žádný střet zájmů.

Adresa pro korespondenci:

Tyson C. Brown, MD, Major, USAF, MC,

Allergy/Immunology Clinic, Keesler Medical Center, 301 Fisher St.,

Keesler AFB, Biloxi, MS 39534, USA

E‑mail: tyson.brown@us.af.mil

Literatura

Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto:
• = významné,
•• = mimořádně významné.
1. Almeida RA, Olivo TE, Mendes RP, et al. Africanized honeybee stings: how to treat them. Rev Soc Bras Med Trop 2011; 44:755–761.
2. Vetter RS, Visscher PK, Camazine S. Mass envenomations by honey bees and wasps. West J Med 1999; 170:223–227.
3. Onbasi K, Onbasi O, Eminbeyli L, Kaynak C. Prevalence and alternative therapy methods for bee and wasp allergy in Van. Allergy 2008; 63:246–247.
4. Charpin D, Birnhaum J, Lanteaume A, Vervloet D. Prevalence of allergy to Hymenoptera stings in different samples of the general population. J Allergy Clin Immunol 1992; 90:331–334.
5. Incorvaia C, Mauro M, Pastorello EA. Hymenoptera stings in conscripts. ­Allergy 1997; 52:680–681.
6. Barnard JH. Studies of 400 Hymenoptera sting deaths in the United States. J Allergy Clin Immunol 1973; 52:259–264.
7. Green A, Breisch NL. Avoidance of bee and wasp stings: an entomological perspective. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005; 5:337–341.
8. Breed MD, Guzman‑Novoa E, Hunt GJ. Defensive behavior of honey bees: organization, genetics, and comparisons with other bees. Annu Rev Entomol 2004; 49:271–298.
9. Ono M, Terabe H, Hori H, Sasaki M. Components of giant hornet alarm pheromone. Nature 2003; 424:637–638.
10. Woyke J. Diurnal and seasonal variation in defensive behavior of African bees Apis mellifera adansonii in Ghana. Apidologie 1992; 23:311–322.
11. Brown TC, Tankersley MS. Sting of the honeybee: an allergic perspective. Ann Allergy Asthma Immunol 2011; 107:463–470.
• Úplný přehled specifických aspektů týkajících se včel a alergie na včely a obsáhlý přehled literatury na téma alergie na včely.
12. Hoffman DR, Jacobson RS. Allergens in Hymenoptera venom XII. How much protein is in a sting? Ann Allergy 1984; 52:276–278.
13. Schumacher MJ, Tveten MS, Egen NB. Rate and quantity of delivery of venom from honeybee stings. J Allergy Clin Immunol 1994; 93:831–835.
14. Hsu CY, Chiang WC, Weng TI, et al. Laryngeal edema and anaphylactic shock after topical propolis use for acute pharyngitis. Am J Emerg Med 2004; 22:432–433.
15. Katayama M, Aoki M, Kawana S. Case of anaphylaxis caused by ingestion of royal jelly. J Dermatol 2008; 35:222–224.
16. Dickson S. MC contact with HB venom abstract – Harold S Nelson mili­tary symposium – Mar 2012 [Online]. 2012 Feb 23 [citováno 2. března 2012].
17. Shin YS, Liu JN, Hur G‑Y, et al. Clinical features and the diagnostic value of component allergen‑specific IgE in Hymenoptera venom allergy. Allergy Asthma Immunol Res 2012; 4:284–289.
18. Dudler T, Scheider T, Annand RR, et al. Antigenic surface of bee venom phospholipase A2. J Immunol 1994; 152:5514–5522.
19. Soldatova LN, Crameri R, Gmachl M, et al. Superior biologic activity of the recombinant bee venom allergen hyaluronidase expressed in baculovirus‑infected insect cells as compared with Escherichia coli. J Allergy Clin Immunol 1998; 101:691–698.
20. Markovic‑Housley Z, Miglierini G, Soldatova L, et al. Crystal structure of hyaluronidase, a major allergen of bee venom. Structure 2000; 8:1025–1035.
21. de Graaf DC, Aerts M, Danneels E, Devreese B. Bee, wasp, and ant venomics pave the way for a component‑resolved diagnosis of sting allergy. J Proteomics 2009; 72:145–154.
22. Kemeny DM, Harries MG, Youlten LJ, et al. Antibodies to purified bee venom proteins and peptides. I. Development of a highly specific RAST for bee venom antigens and its application to bee sting allergy. J Allergy Clin Immunol 1983; 71:505–514.
23. Blank S, Seismann H, Bockish B, et al. Identification, recombinant expression and characterization of the 100 kDa high molecular weight Hymenoptera venom allergens Api m 5 and Ves v 3. J Immunol 2010; 184:5403–5413.
24. Kettner A, Hughes GJ, Frutiger S, et al. Api m6: A new bee venom allergen. J Allergy Clin Immunol 2001; 107:914–920.
25. Winningham KM, Fitch CD, Schmidt M, Hoffman DR. Hymenoptera venom protease allergens. J Allergy Clin Immunol 2004; 114:928–933.
26. Blank S, Seismann H, Michel Y, et al. Api m 10, a genuine A. mellifera venom allergen, is clinically relevant but underrepresented in therapeutic extracts. Allergy 2011; 66:1322–1329.
•• První studie demonstrující schopnost vyrobit a stanovit dříve těžko postižitelný včelí alergen icarapin, Api m 10. Autoři studie také ukázali, že tento protein může být hlavním alergenem včelího jedu a že současné terapeutické extrakty nemusí poskytovat ochranu, neboť v nich nebylo nalezeno ani sto­pové množství tohoto proteinu.
27. Blank S, Bantleon FI, McIntyre M, et al. The major royal jelly proteins 8 and 9 (Apim 11) are glycosylated components of Apis mellifera venom with allergenic potential beyond carbohydrate‑based reactivity. Clin Exp Allergy 2012; 42:976–985.
• První studie, v níž byly klonovány dva nové příbuzné proteiny včelího jedu. Autoři ukázali, že tyto proteiny jsou pravděpodobně alergenní, ačkoli jsou na nich přítomné zkříženě reagující karbohydrátové determinanty.
28. Blank S, Seismann H, McIntyre M, et al. Vitellogenins are new high molecular weight components and allergens (Api m 12 and Ves v 6) of Apis mellifera and Vespula vulgaris venom. PLoS ONE 2013; 8:e62009.
29. Mustafa FB, Ng FS, Nguyen TH, Lim LH. Honeybee venom secretory phospholipase A2 induces leukotriene production but not histamine release from human basophils. Clin Exp Immunol 2008; 151:94–100.
30. King TP, Spangfort MD. Structure and biology of stinging insect venom allergens. Int Arch Allergy Immunol 2000; 123:99–106.
31. Jin C, Focke M, Leonard R, et al. Reassessing the role of hyaluronidase in yellow jacket venom allergy. J Allergy Clin Immunol 2010; 125:184–190.
32. Hoffman DR. Hymenoptera venoms: composition, standardization, stability. In: Levine MI, Lockey RF, editors. Monograph on insect allergy, 4th Ed. Pittsburgh: Dave Lambert Associates; 2003. pp. 37–53.
33. Grunwald T, Bockisch B, Spillner E, et al. Molecular cloning and expression in insect cells of honey bee venom allergen acid phosphatase (Api m 3). J Allergy Clin Immunol 2006; 117:848–854.
34. Piulachs MD, Guidugli KR, Barchuk AR, et al. The vitellogenin of the honeybee, Apis mellifera: structural anaplysis of the cDNA and expression studies. Insect Biochem Mol Biol 2003; 33:459–465.
35. Golden DBK, Moffitt J, Nicklas RA. Stinging insect hypersensitivity: a practice parameter update 2011. J Allergy Clin Immunol 2011; 127:852–854.
36. Patrizzi R, Müller U, Yman L, Hoigne R. Comparison of skin tests and RAST for the diagnosis of bee sting allergy. Allergy 1978; 34:249–256.
37. Day JH, Buckeridge DL, Welsh AC. Risk assessment in determining systemic reactivity to honeybee stings in sting‑threatened individuals. J Allergy Clin Immunol 1994; 93:691–705.
38. Scherer K, Weber JM, Jermann TM, et al. Cellular in vitro assays in the diagnosis of Hymenoptera venom allergy. Int Arch Allergy Immunol 2008; 146:122–132.
39. Sturm GJ, Hemmer W, Hawranek T, et al. Detection of IgE to recombinant Api m 1 and r Ves v 5 is valuable but not sufficient to distinguish bee from wasp venom allergy. J Allergy Clin Immunol 2011; 128:247–248.
40. Hofmann SC, Pfender N, Weckesser S, et al. Added value of IgE detection to rApi m 1 and rVes v 5 in patients with Hymenoptera venom allergy. J Allergic Clin Immunol 2011; 127:265–267.
41. Jakob T, Köhler J, Blank S, et al. Comparable IgE reactivity to natural and recombinant Api m 1 in cross‑reactive carbohydrate determinant‑negative patients with bee venom allergy. J Allergy Clin Immunol 2012; 130:276–278.
42. Müller U, Schmid‑Grendelmeier P, Hausmann O, Helbling A. IgE to recombinant allergens Api m 1, Ves v 1, and Ves v 5 distinguish double sensitization from crossreaction in venom allergy. Allergy 2012; 67:1069–1073.
•• Ačkoli se nejedná o první studii hodnotící senzitivitu rekombinantních alergenů, její autoři navrhují velmi opodstatněný postoj k používání kožních testů, rekombinantních alergenů a dokonce testu aktivace bazofilů v případě, že se objeví komplikovaný pacient s dvojí pozitivitou.
43. Ebo DG, Faber M, Sabato V, et al. Component‑resolved diagnostics of wasp (yellow jacket) venom allergy. Clin Exp Allergy 2012; 43:255–261.
44. Müller UR, Johansen N, Petersen AB, et al. Hymenoptera venom allergy: analysis of double positivity to honey bee and Vespula venom by estimation of IgE antibodies to species‑specific major allergens Api m1 and Ves v5. ­Allergy 2009; 64:543–548.
45. Korošec P, Valenta R, Mittermann I, et al. Low sensitivity of commercially available rApi m 1 for diagnosis of honeybee venom allergy. J Allergy Clin Immunol 2011; 128:671–673.
46. Eberlein B, Krischan L, Darsow U, et al. Double positivity to bee and wasp venom: improved diagnostic procedure by recombinant allergen‑based IgE testing and basophil activation test including data about cross‑reactive carbohydrate determinants. J Allergy Clin Immunol 2012; 130:155–161.
47. Bilò MB, Antonicelli L, Bonifazi F. Honeybee venom immunotherapy: certainties and pitfalls. Immunotherapy 2012; 4:1153–1166.
• Velmi obsáhlý, důkladný a aktuální přehled o imunoterapii včelím jedem, který pokrývá téměř všechny aspekty tématu.
48. Ozdemir C, Kucuksezer UC, Akdis M, Akdis CA. Mechanisms of immunotherapy to wasp and bee venom. Clin Exp Allergy 2011; 41:1226–1234.
49. Cortellini G, Severino M, Francescato E, et al. Evaluation and validation of a bee venom sting challenge performed by a micro‑syringe. Ann Allergy Asthma Immunol 2012; 109:438–441.
• Ve snaze o vytvoření konzistentního nástroje pro posuzování účinnosti imunoterapie publikovali autoři předběžnou studii, která může připravit cestu pro reprodukovatelný a snad i etický provokační test s použitím mikrostříkačky.
50. Boyle RJ, Elremeli M, Hockenhull J, et al. Venom immunotherapy for preventing allergic reactions to insect stings. Cochrane Database Syst Rev 2012; (10):CD008838.
51. Incorvaia C, Frati F, Dell’Albani I, et al. Safety of Hymenoptera venom immunotherapy: a systematic review. Expert Opin Pharmacother 2011; 12: 2527–2532.
• Přestože se nejedná o nové údaje, jde o nejúplnější souhrn všech údajů o bezpečnosti imunoterapie včelím a vosím jedem za posledních 25 let, s jedinečným pohledem na některá zjištění.
52. Seppälä U, Francese S, Turillazzi S, et al. In situ imaging of honeybee (Apis mellifera) venom components from aqueous and aluminum hydroxide‑adsorbed venom immunotherapy preparations. J Allergy Clin Immunol 2012; 129:1314–1320.
•• První studie s použitím nejvyspělejší zobrazovací techniky pro zkoumání absorpce různých složek včelího jedu v živé tkáni v průběhu času. Získané údaje potvrzují, že depotní injekce mají skutečně depotní účinek na aler­geny a předkládají vysvětlení toho, proč mohou vodné injekce způsobovat více reakcí. Toto může být první z mnoha podobných studií využívajících této ­zobrazovací techniky, což se nám jeví jako vhodný tip pro její využití.
53. Bilò MB, Cinti B, Brianzoni MF, et al. Honeybee venom immunotherapy: a comparative study using purified and nonpurified aqueous extracts in patients with normal basal serum tryptase concentrations. J Allergy (Cairo) 2012; 2012:869243.
• První studie prospektivně porovnávající frekvenci výskytu systémových reakcí při použití purifikovaných a nepurifikovaných extraktů k imunoterapii.
54. Patella V, Florio G, Giuliano A, et al. Hymenoptera venom immunotherapy: tolerance and efficacy of an ultrarush protocol versus a rush and a slow conventional protocol. J Allergy (Cairo) 2012; 2012:192192.
55. Ruëff F, Przybilla B, Bilò MB, et al. Predictors of side effects during the buildup phase of venom immunotherapy for Hymenoptera venom allergy: the importance of baseline serum tryptase. J Allergy Clin Immunol 2010; 126:105–111.
56. Žitnik SEK, Vesel T, Avčin T, et al. Monitoring honeybee venom immunotherapy in children with the basophil activation test. Pediatr Allergy Immunol 2012; 23:166–172.
57. Gonzalez de Olano D, Alvarex‑Twose I, Vega A, et al. Venom immunotherapy in patients with mastocytosis and Hymenoptera venom anaphylaxis. ­Immunotherapy 2011; 3:637–651.
58. Eržen R, Košnik M, Šilar M, Korošec P. Basophil response and the induction of a tolerance in venom immunotherapy: a long‑term sting challenge study. Allergy 2012; 67:822–830. 

Ohodnoťe článek:
 

Celkové hodnocení článku:
 
2.5/5, hodnoceno 155x
 
 

Diskuze čtenářů


Vstoupit do diskuze