Článek

Souhrn

Účel prehľadu


Približne u 5–10 % pacientov ostávajú príznaky astmy napriek optimálnej liečbe nedostatočne kontrolované. Okrem toho, že takéto príznaky majú dopad na kvalitu života pacientov a liečba vyvoláva nežiaduce účinky (najmä pri kortikosteroidoch), má závažnosť príznakov značný vplyv aj na čerpanie finančných prostriedkov na zdravotnú starostlivosť, vzhľadom na časté hospitalizácie a potrebu intenzívnej liečby. V poslednom desaťročí pozorujeme zlepšenie pochopenia patofyziológie komplexných bunkových a molekulárnych sietí, ktoré sa podieľajú na zápalovom a imunologickom fenotype ťažkej astmy. Tieto znalosti nám môžu pomôcť pri poznávaní procesov, ktorými tieto fenotypy pracujú, a pri hľadaní cesty pre vývoj nových liekov a individualizovanej liečby „na mieru“ pacienta.

Nové poznatky:
V článku predkladáme aktuálne poznatky o biologických látkach u pacientov s ťažkou astmou, ktoré sú v súčasnosti hodnotené z hľadiska bezpečnosti a účinnosti. Niektoré z týchto látok preukázali svoju účinnosť v prípade špecificky zvolených subpopulácií pacientov s ťažkou astmou; o ďalších sa zistilo, že sú nebezpečné a/alebo neúčinné. Okrem toho pojednávame o nových údajoch týkajúcich sa klinických a farmakodynamických aspektov omalizumabu, ktorý je jedinou schválenou anti‑IgE liečbou ťažkej atopickej astmy.

Súhrn:
Na zlepšenie súčasného pochopenia patofyziológie ťažkej astmy a na liečbu na základe dôkazov je potrebné vynaložiť veľa úsilia na ďalšiu výskumnú prácu a realizovať nové klinické štúdie, ktoré by pomohli odhaliť podstatné biomolekulárne ciele v tejto malej podskupine pacientov. V súčasnosti je na liečbu ťažkej astmy pre pacientov s alergiou a astmou určený len jeden liek – omalizumab. Predmetom výskumu sú nové prípravky pre skupinu pacientov s ťažkou astmou vo forme oligonukleotidov a ďalších biologických látok.

Kľúčové slová:
biologická liečba, monoklonálne protilátky, ťažká astma

Úvod

Astmu v súčasnosti považujeme za komplexný syndróm s niekoľkými klinickými a zápalovými fenotypmi [1]. Veľká väčšina pacientov s astmou má ľahký až stredne ťažký stupeň ochorenia a je ju možné ľahko kontrolovať kombináciou inhalačných kortikosteroidov a β₂ mimetík. Avšak asi u 5–10 % pacientov ostáva astma napriek optimálnej liečbe zle kontrolovaná.

Na opísanie tejto skupiny pacientov potrebujúcich vysoko intenzívnu liečbu astmy bolo použitých veľa rôznych termínov; je naliehavo nutné spresniť nomenklatúru takejto astmy. Na zlepšenie klinickej charakteristiky skupiny pacientov, ktorá ostáva symptomatická napriek preskripcii vysoko intenzívnej antiastmatickej liečby, sa najčastejšie používajú termíny „refraktérna astma“, „ťažko liečiteľná astma“ alebo „problematická astma“ [2]. Ide o klinicky relevantné termíny, pretože do tejto skupiny môžu patriť aj pacienti, ktorých problémy vyžadujú z rôznych dôvodov komplementárne liečebné postupy – napríklad pre trvalo slabú spoluprácu pacienta, psychologické faktory alebo pretrvávajúcu expozíciu alergénom alebo toxickým látkam vonkajšieho prostredia. Patria sem aj pacienti, ktorí majú ľahkú až stredne ťažkú astmu, ktorá je však zhoršovaná komorbiditou, ako je chronická rinosinusitída, gastroezofageálny reflux alebo obezita. Ako sa uvádza v novších článkoch [3,4,5^••], takíto pacienti potrebujú vysoko intenzívnu antiastmatickú liečbu, pretože tieto komorbidity dlhodobo menia a pridávajú pacientom príznaky alebo majú priamy dopad na zápal v dýchacích cestách napriek najlepšej možnej liečbe týchto stavov.

Pochopenie komplexu bunkových a molekulárnych sietí, ktoré charakterizujú zápalový a imunitný fenotyp najťažších foriem chronickej astmy, môže poskytnúť mechanistický podklad pre vývoj optimálnych liekov. Vznik, pretrvávanie a progresia zápalových a remodelačných zmien pri chronickej ťažkej astme sú dôsledkom pôsobenia veľkého množstva buniek, ako sú mastocyty, eozinofily, epitelové bunky, makrofágy, neutrofily, dendritické bunky, B bunky a aktivované T bunky (Th1, Th2, Th17), ktoré ovplyvňujú funkcie dýchacích ciest prostredníctvom sekrécie preformovaných a/alebo novo vytvorených syntetizovaných mediátorov, imunoglobulínu (Ig) E, cytokínov a chemokínov, ktoré pôsobia na dýchacie cesty priamo alebo nepriamo prostredníctvom neurálnych mechanizmov [6–10].

V dôsledku komplexnej povahy astmy s rôznymi feno­typmi a patologickými mechanizmami bude na klinické použitie potrebný viac ako jeden marker a liečba musí byť „šitá na mieru“ konkrétneho pacienta s astmou. Preto je z hľadiska vývoja nových liekov čoraz dôležitejšie ťažkú astmu definovať a fenotypizovať; niektorí pacienti, u ktorých bolo ochorenie doteraz klasifikované ako ťažká astma, pretože bola zle kontrolovaná napriek maximálnym dávkam inhalačných kortikosteroidov a dlhodobo pôsobiacich β₂ mimetík, môžu byť dobre kontrolovaní pomocou správne cielenej fenotypovo špecifickej liečby.

Tento prehľadový článok sa zameriava na nové biologické látky, ktoré boli zaznamenané za posledné 2–3 roky v liečbe pacientov s ťažkou/refraktérnou astmou, ako aj na nové použitie registrovanej anti IgE liečby (omalizumabu) u pacientov s atopickou astmou. Predkladáme čitateľovi aktuálny prehľad biologickej liečby ťažkej astmy. Je potrebné poznamenať, že skôr, ako sa začne s liečbou, je nutné vylúčiť nesprávnu diagnózu astmy a nespoluprácu, a až potom označiť stav pacienta za ťažkú astmu.

Metodológia prehľadu

Pre napísanie tohto prehľadu o biologickej liečbe sme ­najprv vyhľadali aktuálne publikácie v plnom znení týkajúce sa biologickej liečby, a to z databázy publikácií MEDLINE (september 2008 až august 2010). Termíny zadané do elektronického vyhľadávania boli: ťažká astma/alebo/refraktérna astma/alebo kortikodependentná astma/a/biologická liečba/biologické spôsoby liečby/september 2008 až august 2010. Hľadanie sme obmedzili na články a abstrakty humánnych štúdií publikovaných v angličtine, všetko randomizované kontrolované štúdie a prekrížené kontrolované štúdie biologickej liečby pri ťažkej astme. Pre nové použitie omalizumabu bol robený podobný prehľad zameraný na použitie omalizumabu pri nových zisteniach a populáciách.

Článok retrospektívne skúma publikované štúdie biologických látok pri ťažkej astme a zameriava sa na kľúčové štúdie, aby kriticky posúdil účinnosť liečby v zmysle kľúčových výsledkov jej účinnosti a bezpečnosti.

Štúdie s omalizumabom

IgE zohráva rozhodujúcu patofyziologickú úlohu v rozvoji alergických stavov prostredníctvom potenciácie vychytávania alergénov dendritickými bunkami a aktivácie mastocytov a bazofilov s uvoľnením mediátorov [11]. Omalizumab je humanizovaná IgE špecifická non anafylaktoidná proti­látka, ktorá sa pripája do oblasti väzobného receptora cirkulujúceho IgE, čo vedie k výraznému zníženiu denzity vysoko afinitných receptorov pre IgE a k zníženej degranulácii mastocytov [12,13]. Niekoľko randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdií potvrdilo bezpečnosť a účinnosť omalizumabu v skupine niekoľkých pacientov s atopiou, ktorí mali príznaky napriek maximálnej liečbe [14]. V tejto časti článku chceme uviesť aktuálne štúdie zamerané na farmakokinetiku a farmakodynamiku omalizumabu.

Ohta a spol. [15] skúmali počas 16 týždňov použitie omalizumabu v ázijskej (japonskej) populácii v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u 315 pacientov s nekontrolovanou stredne ťažkou až ťažkou astmou. Podobne ako ďalšie veľké štúdie [14] udávali štatistický nárast rannej hodnoty vrcholového výdychového prietoku (peak expiratory flow, PEF) a pokles pravdepodobnosti exacerbácie astmy v skupine s omalizumabom v porovnaní s placebovou skupinou. V skupine s omalizumabom boli zaznamenané zlepšenia v skóre príznakov astmy, v skóre denných aktivít, v spánkovom skóre a v použití záchrannej liečby, avšak tieto zlepšenia neboli významné. Výskyt nezávažných nežiaducich účinkov bol v oboch skupinách podobný, ale viac reakcií v mieste vpichu lieku bolo v skupine s omalizumabom.

V ďalšej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u 576 detí vo veku od 6 do 12 rokov s celoročnou senzitivitou alergénov a s viacpočetnými exacerbáciami napriek liečbe strednými dávkami inhalačných kortikosteroidov (IKS) na posúdenie účinnosti omalizumabu boli deti randomizované na liečbu omalizumabom alebo placebom v pomere 2 : 1, 24 týždňová fáza s fixnou dávkou steroidov bola nasledovaná 28 týždňovou liečbou s kolísavou dávkou steroidov podľa klinického stavu [16]. Počas tohto 24 týždňového obdobia došlo u pacientov liečených omalizumabom k 31% poklesu počtu klinicky významných exacerbácií v porovnaní s placebom, so vzostupom na 43 % počas 52 týždňového obdobia trvania štúdie. Tieto zníženia boli zaznamenané u pacientov liečených dlhodobo pôsobiacimi bronchodilatanciami (long acting bronchodilator, LABA), aj bez nich. Celkové skóre pre posúdenie účinnosti liečby (global evaluation of treatment effectiveness, GETE) sa v skupine s omalizumabom významne zlepšilo a v štúdii neboli zaznamenané významnejšie komplikácie z hľadiska bezpečnosti liečby. Nedošlo k významnému zlepšeniu žiad­neho z hodnotených objektívnych ani subjektívnych parametrov, ale zmeny boli v prospech pacientov liečených omalizumabom.

V analýze zlúčených údajov skúmajúcej účinnosť omalizumabu u adolescentov (12–17 rokov) so stredne ťažkou až ťažkou astmou neadekvátne kontrolovanou pomocou IKS a so senzitivitou minimálne na jeden aeroalergén bolo uvá­dzané, že v skupine s omalizumabom bola v porovnaní s placebovou skupinou významne nižšia priemerná frekvencia podávania systémových kortikosteroidov, s relatívnym rizikom (RR) 0,47 [17]. Okrem toho boli zaznamenané významné zlepšenia v aktuálnej hodnote FEV₁, v príznakoch a v skóre GETE a zníženie počtu dní absencie v škole pre chorobu v prospech pacientov liečených omalizumabom.

Dávkovanie omalizumabu je založené na celkovej koncentrácii IgE pred liečbou a na telesnej hmotnosti a vypočítava sa pomocou dávkovacej tabuľky. Omalizumab sa viaže na IgE a reverzibilne tvorí komplex IgG–IgE, čím sú receptory pre IgE vyviazané a neschopné sa ďalej viazať, a tak dochádza k zníženiu množstva voľného IgE a k zmierneniu klinických príznakov astmy. Existujú už farmakokineticko farmakodynamické modely [18,19]; Slavin a spol. [20] použili farmakokineticko farmakodynamický model na posúdenie vzťahu medzi omalizumabom, voľným IgE a klinickými výsledkami u pacientov s ťažkou perzistujúcou astmou z randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdie (INNOVATE [21]) a zo štúdie bioekvivalencie (štúdia s jednou dávkou, paralelné skupiny, omalizumab u zdravých jedincov s atopiou s koncentráciami IgE 30–300 IU/ml). Model presne dávkovaného omalizumabu a voľného (a celkového) IgE koreluje dobre so zmenami v klinických charakteristikách astmy (skóre príznakov, PEF a použitie záchrannej liečby). Pri podávaní omalizumabu rýchlo klesla koncentrácia voľného IgE pod cieľovú hodnotu 50 ng/ml, ale trvalo pomerne dlho, kým došlo ku klinickému zlepšeniu pacientov a naopak zasa pri vysadení liečby, čo ukazuje na vzťah medzi IgE a klinickými výsledkami závislý na čase a na koncentrácii, najmä u respondérov liečených omalizumabom. Tento vzťah zobrazuje charakteristické hysterézne slučky, ktoré odhaľujú oneskorenie medzi koncentráciou IgE a fyziologickými pochodmi, ktoré sa prejavujú ako príznaky astmy. Preto odpoveď na otázku, či by sme mali prerušiť liečbu alebo znížiť dávku omalizumabu, hneď keď pacient dosiahne klinické zlepšenie, znie, že oba tieto postupy by mali za následok znovuobjavenie sa astmatických príznakov.

V ďalšej štúdii zaoberajúcej sa farmakokinetikou a farmakodynamikou omalizumabu Lowe a spol. [22] skúmali 1 781 pacientov so stredne ťažkou až ťažkou astmou zo štyroch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdií s malým počtom vzoriek [21,23–25] a 152 z početnej štúdie s jednou dávkou lieku. Podobne ako v štúdii Slavina a spol. [20] model presne predpovedal súvislosti ­medzi­ omalizumabom a koncentráciou voľného a celkového IgE; koncentrácie voľného IgE dobre korelovali s klinickými príznakmi. V tejto štúdii bola cieľová hodnota 14 ng/ml voľného IgE v strede štvortýždňového klinického sledovania markerom pre stanovenie dávky a schémy podávania omalizumabu. Tento model pomáha vypočítať dávky a dávkovacie režimy pre úzke podskupiny pacientov, čím potenciál­ne spresňuje doterajšie dávkovacie schémy.

Ďalšie typy biologickej liečby

Uvádzame viacero štúdií, ktoré vyhodnocovali biologickú liečbu u pacientov s ťažkou astmou. Zahrnujú anti tumor nekrotizujúci faktor α (anti TNFα) (etanercept a golimumab), anti IL 5 (mepolizumab), anti CD25 (daclizumab), receptor faktora kmeňových buniek (c kit) / inhibítor receptora tyrozínkinázy rastového faktora odvodeného od krvných doštičiek (platelet derived growth factor, PDGF) (masi­tinib) a antagonistu receptora α pre IL 4 (AMG 317).

Anti tumor nekrotizujúci faktor

Tumor nekrotizujúci faktor α (TNFα) je multifunkčný prozápalový cytokín. Keď sa závažnosť astmy zvyšuje, existuje predilekcia s Th1 zápalovým profilom. Viaceré štúdie dokázali prítomnosť TNFα v patofyziológii ťažkej astmy [26–29]. S použitím solubilného receptora pre TNF (TNFR) etanerceptu bola realizovaná jedna koncepčná štúdia ­(„proof of concept“ – na potvrdenie realizovateľnosti konceptu) [30], jedna prekrížená kontrolovaná štúdia [31] a jedna randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia [32]. Hoci prvé dve ukázali výrazné zlepšenia v subjektívnych a objektívnych kritériách kontroly astmy, posledná dokázala len zlepšenie niektorých subjektívnych ukazovateľov. Novšia veľká randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia [33^••] s použitím monoklonálnej protilátky golimumabu u 309 pacientov s ťažkou perzistujúcou astmou randomizovala pacientov k užívaniu placeba a golimumabu v troch dávkach (50, 100 a 200 mg) [33^••]. Štúdia nepotvrdila žiadne zlepšenie v žiadnom z hodnotení účinnosti liečby. Bola dokonca predčasne ukončená pre veľký počet ťažkých infekcií a solídnych malignít v skupine s golimumabom (100 a 200 mg) s minimálne 12% reverzibilitou FEV₁ na hodnoty pred štúdiou. Z pohľadu zistení dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdií o nedostatočnej účinnosti a bezpečnosti nie sú plánované žiadne ďalšie štúdie s anti TNFα látkami pri ťažkej astme.

Anti IL 5 (mepolizumab)

V patológii astmy bola skúmaná infiltrácia eozinofilov a ich degranulácia v dýchacích cestách [34–36]. IL 5 je špecifickejší pre eozinofily, je zodpovedný za rast eozinofilov, ich diferenciáciu, mobilizáciu, hromadenie, aktiváciu a prežívanie [37–40]; preto antagonisti IL 5 môžu byť užitočné v prípade prevažne eozinofilnej astmy. Predošlé štúdie s ťažkou až stredne ťažkou astmou však nedokázali významné zlepšenie vo funkčných parametroch [35,41–46].

Nedávno hodnotili dve randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované štúdie vplyv antagonistu ­anti IL 5 mepolizumabu na exacerbácie v podskupine pa­cientov s pretrvávajúcou eozinofíliou napriek liečbe kortikosteroidmi [47^•,48^•]. V štúdii Naira a spol. [47^•] dostávalo 20 pacientov (9 užívajúcich mepolizumab, 11 placebo) s kortikodependentnou astmou a eozinofilmi v spúte (> 3 %) päť intravenóznych dávok jedenkrát mesačne, pričom dávka prednizónu bola po druhej infúzii znižovaná, a na konci podávania nasledovalo osemtýždňové sledovanie. Autori uviedli významné zníženie počtu pacientov s exacerbáciami astmy počas znižovania dávky prednizónu a zníženie mediánu času do výskytu prvej exacerbácie, možnosť znižovať dávku prednizónu bez klinickej exacerbácie, zlepšenie hodnoty FEV₁, zlepšenie výsledku Dotazníka kontroly astmy (Asthma Control Questionnaire, ACQ) podľa Juniperovej oproti východiskovej hodnote a zníženie počtu eozinofilov v krvi a spúte oproti východiskovej hodnote v prospech mepolizumabu.

V štúdii Haldara a spol. [48^•] dostávali pacienti s refraktérnou eozinofilnou astmou a častými ťažkými exacerbá­ciami astmy 12 dávok intravenózneho mepolizumabu (n = 29) alebo placeba (n = 32) jedenkrát mesačne. Autori uviedli významné priemerné zníženie počtu exacerbácií a zlepšenie výsledku dotazníku ACQ podľa Juniperovej v prospech mepolizumabu za 12 mesiacov. Neboli potvrdené zlepšenia v žiadnom z ďalších klinických parametrov. Podobne ako v štúdii Naira a spol. [47^•] potvrdili významné zníženie počtu eozinofilov v krvi a spúte u pacientov liečených mepolizumabom v porovnaní s placebom.

Okrem toho v oboch štúdiách neboli zaznamenané žiad­ne vážne riziká nežiaducich účinkov pri podávaní mepolizumabu a liek bol dobre znášaný. Sú naplánované väčšie štúdie, ktoré by posúdili úlohu mepolizumabu v malej skupine ťažko liečiteľných pacientov.

Anti CD25 (daclizumab)

U pacientov s ťažkou astmou bola skúmaná aktivácia T bu­niek pri zápale dýchacích ciest so zvýšením počtu CD25⁺ T buniek, IL 2 a solubilných (s) reťazcov α receptora pre IL 2 (sCD25) v dýchacích cestách [49–52]. Busse a spol. [53] realizovali štúdiu na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti humanizovanej monoklonálnej protilátky pre podjednotku α (CD25) vysoko afinitného receptora pre IL 2 daclizumabu u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou astmou. Celkovo 115 pacientov závislých od liečby pomocou IKS bolo prevedených na ekvivalentnú dávku inhalačného triamcinolónu a potom randomizovaných na intravenóznu aplikáciu (3 : 1) daclizumabu (n = 88) alebo placeba (n = 27) každé dva týždne počas 12 týždňov. Počas nasledujúcich ôsmich týždňov sa autori snažili znižovať dávky IKS počas užívania skúmaného lieku a nasledovalo 16 týždňové sledovanie bez skúmaného lieku. Autori uvádzajú malé významné zlepšenia hodnoty FEV₁, zmiernenie denných príznakov astmy, pre­dĺženie času do výskytu prvej exacerbácie a zlepšenie v použití krátkodobo pôsobiacich β₂ mimetík v prospech daclizumabu v porovnaní s placebom. Počas štúdie neboli zaznamenané žiadne ľahké ani stredne ťažké nežiaduce účinky a počet závažných nežiaducich účinkov v skupine s daclizumabom v porovnaní s placebom nebol vyšší. Táto malá štúdia ukazuje, že môžu existovať malé podskupiny pacientov s ťažkou astmou, ktorí môžu mať úžitok z liečby daclizumabom v rámci kombinovanej liečby.

Receptor faktora kmeňových buniek (c kit) / inhibítor receptora tyrozínkinázy rastového faktora odvodeného od krvných doštičiek (masitinib)

Dendritické bunky a mastocyty boli skúmané v prípadoch ťažkej astmy. Sú aktivované prostredníctvom väzby na receptor faktora kmeňových buniek c kit [1,54,55]. Antagoniz­mus dráhy faktor kmeňových buniek / c kit vedie k zníženiu počtu mastocytov, koncentrácie histamínu, infiltrácie eozino­filov, syntézy IL 4 a bronchiálnej hyperreaktivity (BHR) [55]. Okrem toho bolo zaznamenané, že rastové faktory ako PDGF prispievajú k remodelácii dýchacích ciest [56,57]. Masitinib je inhibítor tyrozínkinázy, ktorý účinne a špecificky inhibuje receptory c kit a PDGF [58].

S použitím uvedeného princípu uskutočnili Humbert a spol. [59] 16 týždňovú randomizovanú, dvojito zaslepenú, placebom kontrolovanú multicentrickú štúdiu fázy IIa u 44 pacientov s ťažkou perzistujúcou astmou, aby zhodnotili účinnosť a bezpečnosť masitinibu. Pacienti boli randomizovaní na liečbu perorálnym masitinibom v dávke­ 3 mg/kg/deň (n = 12), 4,5 mg/kg/deň (n = 11) alebo 6 mg/kg/deň (n = 10) alebo na užívanie placeba (n = 11) v troch fázach – štvortýždňová liečba stabilnou dávkou kortikosteroidov, osemtýždňová fáza znižovania dávok perorálnych kortikosteroidov a štvortýždňová fáza stabilizácie a sledovania. Autori nezistili žiaden významný rozdiel s ohľadom na znižovanie dávok perorálnych kortikosteroidov, čo bol primárny hodnotený parameter, alebo na funkčné parametre (sekundárne hodnotené parametre). Bolo však zaznamenané významné zlepšenie skóre ACQ v prospech masitinibu. S ohľadom na malý súbor neboli možné žiadne porovnávania medzi jednotlivými dávkami, ale u pacientov s vysokou dávkou perorálnych kortikosteroidov (ekvivalent > 15 mg prednizónu), ktorí dostávali masitinib, bolo u šiestich pa­cientov možné vysadiť perorálne kortikosteroidy v porovnaní s nula pacientmi v placebovej skupine. Pacienti liečení masitinibom mali viac malých a závažných (nerespiračných) nežiaducich účinkov ako osoby užívajúce placebo. Hoci ­autori uviedli potrebu ďalších väčších štúdií na posúdenie úlohy masitinibu pri ťažkej astme, táto pilotná štúdia ukázala zlepšenie kontroly astmy napriek vysadeniu perorálnych kortikosteroidov. Štúdia bola malá, mala veľa vyradených pa­cientov pre príčiny súvisiace s liečbou a slabé výsledky v posudzovaných objektívnych ukazovateľoch.

Antagonista receptora α pre IL 4 (IL 4Rα)

Je známe, že IL 4 a IL 13 ovplyvňujú tvorbu IgE, hypersekréciu hlienu, BHR a influx zápalových buniek pri astme [60–62]. Reťazec α receptora pre IL 4 (IL 4Rα) používa interleukíny IL 4 a IL 13 na väzbu a aktivitu [63]. Tento koncept využili Corren a spol. [64^•] v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii II. fázy u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou astmou, aby zhodnotili účinnosť a bezpečnosť AMG 317 – kompletne humánnej monoklonálnej IgG2 protilátky, ktorá sa s vysokou afinitou via­že na IL 4Rα. V štúdii bolo 294 pacientov liečených IKS v dávke 200–1 000 µg randomizovaných na liečbu subkutánnym AMG 317 v dávkach 75 mg (n = 73), 150 mg (n = 73) a 300 mg (n = 74) alebo na užívanie placeba (n = 74) počas 12 týždňov. Celkovo neboli medzi jednotlivými dávkami AMG 317 a placebom zistené žiadne významné rozdiely ani v primárnom hodnotenom parametri (skóre ACQ), ani v sekundárnych klinických hodnotených parametroch. Autori však uviedli, že pacienti liečení pomocou AMG 317 mali numericky nižší počet exacerbácií astmy a že pacienti, ktorí užívali vysokú dávku AMG 317 (300 mg), a pacienti so skóre ACQ v hornej tretine mali konštantný trend klinicky významnejšej zmeny v skóre ACQ, v hodnote FEV₁, v rannej hodnote PEF a v exacerbáciách astmy. Z toho možno vyvodiť, že AMG 317 je užitočný najmä u pacientov s najvýraznejšími príznakmi. Hoci pri liečbe pomocou AMG 317 boli zaznamenané malé aj závažné nežiaduce účinky, závažné nežiaduce účinky nesúviseli so skúmaným liekom. Neutralizujúce protilátky voči AMG 317 boli zaznamenané u jedného pacienta v placebovej skupine, u šiestich pacientov v skupine liečenej 75 mg AMG 317, u deviatich pacientov v skupine liečenej 150 mg AMG 317 a u dvoch pacientov v skupine liečenej 300 mg AMG 317. Celkovo je AMG 317 dobre znášaný, jeho účinnosť pri ťažkej astme je však otázna. Môže byť užitočnejší u pacientov s výraznejšími príznakmi.

Záver

Nové a veľké objavy v súvislosti s použitím biologickej liečby pri ťažkej astme nie sú veľmi povzbudivé. Avšak pri podrobnej fenotypovej stratifikácii a dôkladnom monitorovaní nežiaducich účinkov je možné tieto modality liečby stále považovať za užitočné ako ďalšiu alternatívu liečby u niektorých vybraných pacientov. Pravý význam fenotypizácie ťažkej astmy je však možné odhaliť, až keď budú známe a roz­analyzované podrobné charakteristiky stoviek pacientov, tak ako to navrhuje novovzniknuté konzorcium Unbiased Biomarkers for the Prediction of Respiratory Disease Outcome (U Biopred), ktoré je podporované iniciatívou Innovative Medicines Initiative v programe Understanding Severe ­Asthma: www.fp7 ;consulting.be/en/ubiopred/). Nech už budú výsledky týchto výskumných programov akékoľvek, finančníci národných zdravotných systémov po celom svete vždy nastolia bežné farmakoekonomické obavy z pohľadu vysokého nárastu nákladov, ktoré sú potrebné na biologickú liečbu a diagnostické skríningové procedúry na identifikáciu respondérov a nonrespondérov. Preto je nutné zároveň vypracovať podrobné a komplexné vyhodnotenie ich finančnej rentabilnosti.

Adresa pre korešpondenciu: Dr. Jaymin B. Morjaria, IIR Division, School of Medicine, University of Southampton, Southampton General Hospital, Southampton SO16 6YD, United Kingdom

Stratified medicine in selecting biologics for the treatment of severe asthma
Curr Opin Allergy Clin Immunol 2011; 11:58–63
© 2011 Wolters Kluwer Health | Lippincott Williams & Wilkins

Literatura: