Úvodní stránka Aktuální číslo Archiv čísel Informace o časopisu Redakce Zpravodaj
 

Článek

Třídění IgE‑odpovědí do skupin podle molekulárních profilů a jeho možné důsledky pro specifickou imunoterapii

Autoři: Paolo M. Matricardi
Autoři - působiště: Klinika dětské pneumologie a imunologie, Lékařská fakulta Charité Berlin, Berlín, Německo
Článek: Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2014;11:17-24

Souhrn

Účel přehledu:
Pokusili jsme se shrnout současné poznatky o molekulárních profilech IgE‑senzibilizace u pacientů s alergií a prodiskutovat jejich možný vliv na naše porozumění specifické alergenové imunoterapii.

Nové poznatky:
V dětství začíná IgE‑senzibilizace na pyl trav preklinicky jako slabá monomolekulární nebo oligomolekulární reakce, která se rychle vyvíjí a stává se silnou polymolekulární reakcí, jež je spojena s klinickými projevy. Tento imunologický fenomén byl definován jako „molecular spreading“ (molekulární šíření) a vede k tomu, že profily IgE‑senzibilizace na komplexní zdroje alergenů jsou v populaci velmi heterogenní.

Souhrn:
Nové poznatky vedou k novým otázkám: Jsou různé molekulární profily senzibilizace (např. na pyl trav) příčinou různé klinické odpovědi na specifickou alergenovou imunoterapii? Mělo by se s alergen‑specifickou imunologickou intervencí počítat v časnějších stadiích procesu IgE‑senzibilizace? Měla by pravidla pro molekulárně vytvářené přípravky alergenové imunoterapie odrážet extrémní heterogenitu profilů senzibilizace v populaci?

Klíčová slova:
IgE, molekulární profil, prevence, pyl trav, specifická imunoterapie

ÚVOD

Specifická alergenová imunoterapie (SIT) je považována za jediný způsob léčby alergické rýmy a astmatu s potenciálně dlouhodobým účinkem, který přetrvává po přerušení léčby [1] a přispívá k prevenci rozvoje onemocnění [2]. SIT je tradičně založena na podávání extraktů ze zdrojů alergenů, o kterých se předpokládá, že obsahují všechny hlavní alergenní proteiny. Složení extraktu pro přípravky subkutánní [3] a sublinguální imunoterapie [4] však není přesně definováno. Navíc extrakty ze stejného zdroje alergenů vyráběné různými společnostmi se mohou lišit v molekulárním složení [5]. K optimalizaci standardizace a účinnosti SIT navrhli Valenta a spol. [6,7] koncept léčby založené na složkách alergenů (component‑resolved therapy, CRT), podle níž by přípravek pro SIT měl být charakterizován a standardizován na molekulární úrovni a jeho složení by mělo odrážet molekulární profil IgE‑senzibilizace daného pacienta.

Koncept CRT šité „na míru“ je z teoretického hlediska nesmírně zajímavý a podnítil epidemiologický a klinický výzkum zaměřený na charakteristiku IgE‑odpovědí pacientů s respirační alergií na molekulární úrovni. V četných studiích se v posledních 20 letech zkoumala frekvence distribuce IgE‑odpovědi na jednotlivé alergenní proteiny z nejvýznamnějších zdrojů alergenů. Případ alergenních proteinů bojínku – jednoho z nejdůležitějších druhů trav z hlediska pylu – je velmi vhodný pro popis komplexnosti IgE‑senzibilizace na jeden zdroj alergenu. Studie ukázaly, že frekvence IgE‑reaktivity na osm hlavních alergenních proteinů bojínku je v populacích pacientů z různých evropských zemí podobná. Hlavní charakteristiky těchto osmi molekul jsou uvedeny na obrázku 1 [8,9]. Proteinem rozpoznávaným s nejvyšší frekvencí je Phl p 1, následuje Phl p 5, Phl p 4, Phl p 6 a Phl p 2, dále Phl p 11, Phl p 12 a Phl p 7. Tato hierarchie pravděpodobně odráží vnitřní alergenní potenciál jednotlivých proteinů. Také další komplexní inhalované zdroje alergenů obsahují několik různých alergenních proteinů; frekvence IgE‑senzibilizace na tyto proteiny byla rozsáhle zkoumána v mnoha populacích (viz příklad roztočů). Avšak popis frekvence senzibilizace na jednotlivé proteiny v populaci pacientů neodpovídá na otázku, jak vytvořit soubor alergenových přípravků, který by bylo možné v téže populaci použít pro CRT šitou „na míru“. Výše zmíněné průřezové studie ale neodpovídají na otázku, zda je individuální IgE‑odpověď na zdroj určitého alergenu stabilní, nebo zda se v čase vyvíjí. Tyto informace jsou základní pro pochopení, jestli a eventuálně jak má být specifická alergenová imunoterapie změněna, aby mohla čelit výzvě „molekulární éry alergie“.

obr. 1. Charakteristiky osmi molekul Phleum pratense, které se nejčastěji využívají v molekulární diagnostice IgE‑senzibilizace
a www.proteinmodelportal.org (červen 2012)
b Andersson K, Lidholm J. IAAI 2003
c www.allergome.com (červen 2012)

Cílem tohoto přehledového článku je shrnout, jak nejnovější studie začaly nedávno zkoumat tuto dosud neznámou oblast nejen pomocí průřezové analýzy frekvence založené na tradiční „singleplex assay“, ale také pomocí kombinatorické analýzy, technologie mikropolí („microarray“) a sérových bank ve studiích s kohortami podle narození.

PROFILY IgE‑SENZIBILIZACE

Pacienti s alergií na pyl trav se z kvantitativního hlediska jeví jako stejní, pokud se zkoumají vzhledem k alergenovému extraktu bojínku – to znamená, že všichni jsou „pozitivní“ (i přes odlišnou míru pozitivity). Pokud se přesuneme od extraktu k molekulární analýze, alergologové zažívají posun v analytické síle, podobně jako když se patologové přesunou od hodnocení pouhým okem k mikroskopu nebo radiologové od rentgenového snímku k magnetické rezonanci. Z populace, která se zdála homogenní, se najednou stává populace velice heterogenní. V průřezové studii bylo pozorováno 39 rozdílných profilů IgE‑senzibilizace [10••] u pouhých 117 italských dětí s alergií na pyl trav (obr. 2). Tato populace „dětí s alergií na pyl trav“ zahrnovala pacienty senzibilizované pouze na jednu molekulu (ve většině případů Phl p 1), pacienty senzibilizované na všech osm zkoumaných alergenních molekul a 36 dalších profilů, které zahrnují stavy mezi těmito dvěma mezemi. Při vědomí složitosti popisování každé kombinace přítomnosti nebo absence protilátky navrhují autoři studie tzv. kodifikační systém alergenového profilu (Allergen Profile Codification System, APCS), založený na desítkové konverzi binárního čísla, které je získáno označením 1 nebo 0 pro IgE‑pozitivitu, resp. IgE‑negativitu, pro každou z osmi molekul Phl p, které jsou řazeny podle nomenklatury Světové zdravotnické organizace. Například kód v desítkové soustavě „162“, ekvivalent 10100010, označuje profil senzibilizace dítěte s IgE proti Phl p 1, Phl p 4 a Phl p 11, které nemá IgE proti žádné ze zbývajících pěti molekul. Tento kodifikační systém by mohl pomoci v porovnávání studií u různých skupin a populací. Zmíněná studie [10••] také ukazuje, že přístup CRT šité „na míru“ může být velmi flexibilní. Současné předpisy však vyžadují, aby každý schvalovaný přípravek byl samostatně testován. Při extrémní náročnosti a nákladnosti schvalovacích procedur by žádná společnost nebyla schopna uvést na trh tolik přípravků, které by byly potřebné na úrovni populace, aby bylo možné plně uskutečnit léčbu šitou „na míru“ pro konkrétního pacienta. CRT šitou „na míru“ lze zavést do rutinní praxe pouze v případě, že budou odstraněny tyto finanční a regulační překážky [11,12•].

obr. 2. Profily IgE-senzibilizace na osm molekul Phleum pratense u 176 senzibilizovaných dětí. Profily IgE-senzibilizace na osm molekul Phleum pratense u 176 dětí s IgE-reakcí na Phleum pratense. Jsou uvedeny kód podle APCS (Allergen Profile Codification System) a absolutní a kumulativní frekvence. Profily jsou seřazeny podle klesající frekvence. Bod, ve kterém bylo dosaženo arbitrárního prahu 80 % populace pacientů, je vytištěn tučným kurzivovým písmem.
Přetištěno se svolením z [10••].

MAJÍ PROFILY IgE‑SENZIBILIZACE KLINICKÝ VÝZNAM?

Měření protilátek IgE proti alergenním molekulám potravin je užitečné pro diagnostiku potravinové alergie. To bylo velmi názorně ukázáno při zkoumání reakcí na syrové a pražené arašídy – různé profily senzibilizace na arašídy jsou spojeny s různým stupněm závažnosti klinické reakce [13]. V důsledku toho lze testováním na Ara h 2 u pacientů s alergií na arašídy snížit nejméně o 50 % potřebu provokačních testů [14•]. Avšak mezi pacienty senzibilizovanými na arašídy udávají ti, kteří jsou senzibilizováni na Ara h 2 a na Ara h 1 nebo 3, klinické příznaky (zvláště respirační) častěji než děti s IgE jen proti Ara h 2 [15]. IgE‑analýza arašídových alergenních složek tak může být využita k odlišení jedinců senzibilizovaných na arašídy s rizikem závažných příznaků od těch, kteří budou mít příznaky spíše nižší intenzity nebo budou bez příznaků, protože jsou senzibilizováni na pylové alergeny a s nimi homologní arašídové molekuly [15]. Podobně je senzibilizace na ovomukoid markerem větší závažnosti reakcí při alergii na vejce a reaktivity na vařené vejce [16•].

Měření IgE‑protilátek proti alergenním molekulám šířeným vzduchem je užitečné při diagnostice respiračních alergií. Určení senzibilizace na druhově specifické neboli „pravé“ molekuly umožňuje odlišení pacientů s „pravou“ senzibilizací od těch, kteří jsou senzibilizováni vlivem zkříženě reagujících panalergenů [17]. U pacientů s alergií na roztoče může chybění specifického IgE proti Der p 1 a Der p 2 pomoci při diferenciální diagnostice [18]. Avšak nevíme, zda pacienti se „složitějšími“ profily IgE‑senzibilizace (např. na Phleum pratense) [10••] trpí závažnějšími příznaky nebo zda je IgE‑senzibilizace na určitou složku znakem specifické charakteristiky onemocnění. Tyto otázky mohou zodpovědět jen větší epidemiologické studie. Zajímavá je hypotéza, zda je celková koncentrace IgE proti proteinům, které patří ke stejnému pylu, tzn. stejnému zdroji alergenů, jenž působí přímo na efektorové místo, důležitější pro závažnost příznaků než jejich molekulární specificita a různorodost. Bron­chiální reaktivita a riziko astmatu rostou s počtem senzibilizací na různé skupiny molekul alergenů [19•]. Naproti tomu další informace získané pomocí molekulárních IgE‑vyšetření nemusejí být vždy klinicky relevantní. Například se zdá, že detekce IgE‑reaktivity na jednotlivý protein (např. Bet v 2) je dostatečná pro určení nebo vyloučení senzibilizace na profilin. Podle autorů detekce IgE proti mnohým homologním, zkříženě reagujícím alergenním proteinům (jako Bet v 2, Ole e 2, Hev b 8, Mer a 1 a Phl p 12) nepřináší z klinického pohledu další informace a zvyšuje riziko špatné interpretace a zmatku [20].

OVLIVŇUJÍ PROFILY SENZIBILIZACE VÝSLEDKY SPECIFICKÉ IMUNOTERAPIE?

Individualizovaná nebo „na míru“ šitá imunoterapie je stále velmi vzdálenou budoucností [21], ale v následujících pěti letech by se mohly na trhu objevit první rekombinantní produkty založené na jednotlivých alergenech nebo definovaných směsích [22]. Nevíme však, jestli pacienti s různými profily senzibilizace odpovídají rozdílně na stejnou alergenovou imunoterapii. Na tuto otázku se v teoretické rovině zaměřili autoři studie [10••] modelující všechny rozdílné kombinace, které se mohou objevit mezi daným profilem molekulární IgE‑senzibilizace a přípravkem pro SIT, který již byl klinicky testován [23]. Dva profily tak mohou být v dokonalé shodě nebo se mohou úplně lišit. Byly popsány čtyři kategorie neshody a stanoveny hypotézy o klinických a imunologických korelacích (obr. 3).

obr. 3. Kategorie možné molekulární shody a neshody se specifickou imunoterapií (SIT). Shoda molekulárního profilu IgE‑senzibilizace na Phleum pratense v porovnání se složením molekulárně určeného SIT přípravku u 176 dětí s respirační alergií na pyl trav. Je zde uvedeno všech 39 profilů z obrázku 2. Bylo vytvořeno pět kategorií zahrnujících všech pět možných typologií shody/neshody mezi senzibilizací a složením přípravku SIT. a Vzorce zvolené jako příklady jsou vytištěny tučným kurzivovým písmem.
Přetištěno se svolením z [10••].

V případě neshody prvního typu (nedostatečná imunizace) by pacienti dostávali imunoterapii obsahující jen několik molekul z těch, na které jsou senzibilizováni. Účinnost imunoterapie může být v této kategorii nedostatečná.

Při neshodě druhého typu (příliš silná imunizace) by pacienti dostávali všechny molekuly, na které jsou senzibilizováni, ale také ty, na něž senzibilizováni nejsou. Lze předpokládat tři vzájemně se vylučující důsledky: a) přínosnou indukci IgG‑protilátek a/nebo prevenci nové IgE‑senzibilizace [23]; b) nežádoucí IgE‑senzibilizaci na tyto molekuly [24]; c) žádný vliv [25,26].

Neshoda třetího typu (nedostatečná a současně příliš silná imunizace) zahrnuje pacienty se smíšeným typem první a druhé neshody. V této skupině lze očekávat kombinaci účinků, které jsou popsány v předchozích kategoriích.

Při neshodě čtvrtého typu (nesouvisející imunizace) by byl pacient imunizován molekulami, na které není senzibilizován, a nedostával by molekuly, na které je senzibilizován. To by byla pravděpodobně skupina s nejmenším přínosem a s nejvyšším rizikem nežádoucích účinků.

Na otázku vlivu profilu IgE‑senzibilizace na odpověď na alergenovou imunoterapii by mohla dát odpověď analýza sér skupiny účastníků studií, která by byla tak velká, aby poskytla údaje s dostatečnou statistickou vypovídací hodnotou. Pokud předpokládáme synergickou úlohu jednotlivých molekul při spouštění IgE‑zprostředkované degranulace, je zajímavá hypotéza, zda je celková imunitní odpověď na SIT více vázána k celkové koncentraci IgE‑protilátek proti zdroji alergenu, nebo zda závisí na povaze jednotlivých molekul, které jsou rozpoznávány. Vliv mnohočetné senzibilizace na účinnost SIT byl zkoumán jen na úrovni extraktů [27–29]. U polysenzibilizovaných pacientů s alergickou rýmou vedla sublinguální imunoterapie zaměřená na Dermatophagoides pteronyssinus a/nebo D. farinae jak ke zlepšení nosních příznaků, tak ke zlepšení skóre pro použití záchranné medikace srovnatelně s pacienty, kteří byli pouze monosenzibilizováni, bez ohledu na to, na jaké další alergeny byli senzibilizováni. Sublinguální imunoterapie zaměřená na D. pteronyssinus a/nebo D. farinae může být zvažována u polysenzibilizovaných pacientů s alergickou rýmou [30].

„MOLECULAR SPREADING“ IgE‑ODPOVĚDI V DĚTSTVÍ

V rozsáhlé průřezové studii [31] byly popsány rozdíly v molekulárních profilech senzibilizace u více než 23 000 pacientů s alergií, kteří byli rozděleni podle věku v době provádění výzkumu. V této studii se prokázalo, že prevalence senzibilizace na alergenní molekuly se významně liší podle věku, což vede k úvaze o odlišnostech průběhu procesu senzibilizace během života. Podobně se v nedávno provedené průřezové studii [32•] ukázalo, že děti jsou senzibilizované na méně molekul (včetně molekul mléka, vajec a roztočů) než adolescenti. V souladu s koncepcí „alergického pochodu“ byly specifické IgE proti vysoce zkříženě reagujícím alergenním molekulám pozorovány jen u dětí starších než šest let [32•].

V průřezových studiích není možné určit, zda jsou profily senzibilizace stabilním charakteristickým znakem jednotlivého pacienta, nebo zda se v čase dynamicky mění. Zajímavá je nedávná studie [33••] zahrnující dospělé pacienty, v níž se jasně prokázalo, že IgE‑odpověď je u jednotlivého pacienta stabilní charakteristikou – jako otisk prstu. Dospělí pacienti s alergií, jejichž sérum bylo získáno na konci 90. let 20. století a v roce 2010, vykazovali přesně stejnou senzibilizaci, přestože se jedná o údaje získané v intervalu deseti let [33••]. Naproti tomu v dětství je IgE‑odpověď velmi dynamická [34••]. IgE‑odpověď na Phleum pratense se u mnoha dětí s alergií vyvíjí z jednoduchého stadia, často z pouhé monosenzibilizace, k oligomolekulární senzibilizaci a končí svůj vývoj ve stadiu polysenzibilizace. Tento fenomén byl nazván „molecular spreading“ analogicky s „epitope spreading phenomenon“ – fenoménem šíření epitopů u T‑lymfocytární odpovědi při rozvoji autoimunitní reakce. Je zajímavé, že IgE‑odpověď u více než 75 % německých dětí s alergií na pyl trav, které se zúčastnily multicentrické studie s kohortami podle narození, začíná rozpoznáváním Phl p 1 IgE‑protilátkami (jakéhosi „iniciátora“ této IgE‑odpovědi). To by mohlo znamenat, že Phl p 1 je užitečným cílem pro časnou intervenci [34••,35]. Pak odpověď zahrnuje molekuly Phl p 4 a Phl p 5, poté Phl p 2 a Phl p 6 a nakonec Phl p 11, Phl p 12 a Phl p 7. Jen u několika dětí se rozvinula odpověď, která zahrnovala všech osm alergenních molekul Phleum pratense, přestože IgE‑odpověď se v čase mění a stává se složitější. Podobně sérové koncentrace IgE‑protilátek proti extraktu pylu trav rostou progresivně jak kvůli vzestupu počtu molekul, proti kterým jsou namířeny, tak kvůli vzestupu množství protilátek proti jednotlivým alergenním molekulám (obr. 4). „Alergický pochod“ se objevuje většinou v preklinických stadiích senzibilizace a začíná s IgE proti Phl p 1 až o pět let dříve, než se u dítěte objeví příznaky onemocnění (obr. 5). „Preklinická“ IgE‑senzibilizace, charakterizovaná slabou a jednoduchou IgE‑odpovědí, postupně narůstá, roste koncentrace i molekulární složitost. „Klinické“ stadium IgE‑odpovědi, tedy období, kdy je zánět klinicky vnímán jako onemocnění, je charakterizováno vyšší sérovou koncentrací IgE specifických pro trávy a vyšším počtem molekul, které se na zvýšení podílejí. V prvních letech po začátku alergické rýmy se pozoruje pomalejší vzestup počtu molekul, které jsou rozpoznávány IgE, zatímco celková sérová koncentrace IgE‑protilátek proti Phleum pratense stále roste neměnným tempem [34••].

obr. 4. Vývoj IgE proti Phleum pratense v čase, od začátku sezonní alergické rýmy související s pylem trav. Sloupce ukazují geometrický průměr koncentrace IgE‑protilátek proti P. pratense (extrakt) u IgE‑pozitivních sér v každém časovém bodě. Počet testovaných dětí je uveden nad sloupci. Křivky znázorňují průměrný počet rozpoznávaných molekul ze všech osmi alergenních molekul (trojúhelníky) nebo jen ze sedmi alergenních molekul (čtverce; vyloučeno Phl p 6) v každém časovém bodě u IgE‑pozitivních sér [34••].

obr. 5. „Molecular spreading“ (molekulární šíření) IgE‑odpovědi na bojínek a možné důsledky pro alergen‑specifickou imunologickou intervenci u dítěte se sezonní alergickou rýmou související s pylem trav. „Molecular spreading“ IgE‑odpovědi na Phleum pratense a důsledky pro alergen‑specifickou imunologickou intervenci u jednoho dítěte se sezonní alergickou rýmou související s pylem trav (případ z kohorty podle narození ve studii Multicentre Allergy Study). Příznaky alergické rýmy u tohoto dítěte začaly v šesti letech. IgE‑odpověď proti Phleum pratense se objevila o tři roky dříve jako slabá monomolekulární senzibilizace na Phl p 1. V době začátku projevů nemoci byla tato odpověď silnější a namířená také proti Phl p 2 a Phl p 4. Po začátku onemocnění byla IgE‑odpověď mnohem silnější a namířená také proti Phl p 5, Phl p 6 a Phl p 11. V klinické praxi se SIT předepisuje obvykle u onemocnění v pokročilém stadiu, po několika letech příznaků (ve věku deseti let). Zajímavá je hypotéza, že SIT by byla účinnější, pokud by byla zahájena mnohem dříve, optimálně v době začátku příznaků, ve věku šesti let (časná SIT, e-SIT). Dále by se mělo zkoumat, jestli by imunitní intervence v nejčasnějším, preklinickém stadiu (ve věku tří let) nemohla ještě lépe změnit přirozený běh senzibilizace a být tak prevencí nemoci nebo vést k oddálení nástupu nemoci (alergen‑specifická imunoprofylaxe). Použití rekombinantních alergenů by bylo v tomto stadiu snadnější, bylo by potřeba méně molekul.
CRP (component‑resolved immune‑prophylaxis) – profylaxe založená na složkách alergenů; CRT (component‑resolved therapy) – léčba založená na složkách alergenů; SARg (seasonal allergic rhinitis to grass) – sezonní alergická rýma související s pylem trav; SIP – alergen‑specifická imunoprofylaxe; SIT – specifická imunoterapie

„MOLECULAR SPREADING“ – DŮSLEDKY A NOVÉ OTÁZKY

Je zajímavou otázkou, zda je fenomén preklinického šíření molekulární odpovědi omezen pouze na pyl trav, nebo zda se jedná o obecnou charakteristiku IgE‑odpovědi. Údaje z výše uvedených průřezových studií naznačují, že tento fenomén se objevuje také při IgE‑odpovědi na jiné zdroje alergenů. Můžeme také předpokládat, že „odchylku“ imunitní odpovědi by bylo možné snadněji korigovat a měnit v časnějším, slabším preklinickém monomolekulárním stadiu spíše než v pokročilém, silnějším polymolekulárním klinickém stadiu. To znamená, že časné monitorování by mohlo být velmi užitečné pro zahájení alergen‑specifické intervence co nejdříve. Tuto intervenci bychom mohli označit jako alergen‑specifickou imunoprofylaxi nebo imunoprevenci. Tato koncepce byla navržena již před lety pro primární prevenci [36] a pro sekundární prevenci [7,37]. Podobně při známém nárůstu složitosti a růstu IgE‑odpovědi poté, co začne být onemocnění vnímáno, můžeme navrhnout hypotézu, že při porovnání časné a pozdní intervence SIT u dětí s vhodnými charakteristikami je účinnější časná intervence. To by mohlo přitáhnout zájem odborníků k této oblasti. Časná specifická imunoterapie nebo dokonce imunoprofylaxe tak může být výzvou pro klinický výzkum v dané oblasti. Pokud bereme v úvahu jednoduchost IgE‑odpovědi na pyl trav v prvních stadiích, není nepředstavitelné, že jak přístup imunoprofylaktický, tak přístup zaměřený na časnou imunoterapii by mohl být v budoucnosti zaměřen na CRT přípravky šité „na míru“. V mnoha případech by byl dostatečný přípravek obsahující pouze rekombinantní Phl p 1.

ZÁVĚR

V dětství začíná IgE‑senzibilizace na pyl trav preklinicky jako slabá monomolekulární nebo oligomolekulární reakce, která se rychle vyvíjí a stává se silnou polymolekulární reakcí, jež je spojena s klinickými projevy. Tento imunologický fenomén se označuje jako „molecular spreading“; naznačuje, že imunitní odpověď je mnohem více přístupná supresi pomocí imunologické intervence v časnějších stadiích v porovnání s pozdějšími stadii procesu senzibilizace. Tato hypotéza, navržená již před lety, získala velkou oporu v nedávných sérologických studiích a zaslouží si být testována ve vhodně uspořádaných klinických studiích.

Prohlášení

Tuto práci podpořila společnost Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), MA‑4740/1‑1.

Střet zájmů

P. M. Matricardi obdržel granty od společností ThermoFisher Scientific (TFS) a Deutsche Forschungs Gesellschaft. Dostává také odměny za přednášky od společností TFS, ALK a Allergopharma.

Adresa pro korespondenci:

Dr. Paolo M. Matricardi,

Klinik für Pädiatrie m.S. Pneumologie und Immunologie, CVK, Charité – Universitätsmedizin Berlin,

Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin, Deutschland

E‑mail: paolo.matricardi@charite.de

Literatura

Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto:
• = významné,
•• = mimořádně významné.
1. Durham SR, Walker SM, Varga EM, et al. Long‑term clinical efficacy of grass‑pollen immunotherapy. N Engl J Med 1999; 341:468–475.
2. Möller C, Dreborg S, Ferdousi HA, et al. Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal rhinoconjunctivitis (the PAT‑study). J Allergy Clin Immunol 2002; 109:251–256.
3. Larsen JN, Houghton CG, Vega ML, Løwenstein H. Manufacturing and standardizing allergen extracts in Europe. Clin Allergy Immunol 2008; 21:283–301.
4. Rossi R, Monasterolo G, Passalacqua G. The biological potency of different extracts for sublingual immunotherapy assessed by skin prick tests. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2010; 42:112–114.
5. Schmidt H, Gelhaus C, Nebendahl M, et al. Characterization of Phleum pratense pollen extracts by 2‑D DIGE and allergen immunoreactivity. Proteomics 2010; 10:4352–4362.
6. Valenta R, Lidholm J, Niederberger V, et al. The recombinant allergen‑based concept of component‑resolved diagnostics and immunotherapy (CRD and CRIT). Clin Exp Allergy 1999; 29:896–904.
7. Valenta R. The future of antigen‑specific immunotherapy of allergy [review]. Nat Rev Immunol 2002; 2:446–453.
8. Andersson K, Lidholm J. Characteristics and immunobiology of grass pollen allergens. Int Arch Allergy Immunol 2003; 130:87–107.
9. Suphioglu C. What are the most important allergens in grass pollen that are linked to human allergic disease? Clin Exp Allergy 2000; 30:1335–1341.
10. Tripodi S, Frediani T, Lucarelli S, et al. Molecular profiles of IgE to Phleum pratense in children with grass pollen allergy: implications for specific immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2012; 129:834–839; e8.
•• Kombinatorická analýza ukazující, že profily IgE‑senzibilizace na pyl trav u dětí s alergickou rýmou jsou velmi heterogenní. Autoři předkládají klasifikaci různých kategorií shody a neshody mezi molekulárními profily IgE‑senzibilizace a molekulárním profilem přípravků specifické imunoterapie a diskutují o možném dopadu neshody na účinnost SIT.
11. Eichler I, Soriano ES. Close collaboration between academia, industry and drug regulators is required in the development of allergen products for specific immunotherapy in children. Allergy 2011; 66:999–1004.
12. Calderon MA, Gerth van Wijk R, Eichler I, et al. Perspectives on allergen‑specific immunotherapy in childhood: an EAACI position statement. Pediatr Allergy Immunol 2012; 23:300–306.
• Významná studie zabývající se perspektivami specifické imunoterapie v Evropě ve světle současných registračních pravidel EMA. Autoři diskutují o dopadu těchto pravidel na léčbu založenou na složkách alergenů (CRT).
13. Klemans RJ, Otte D, Knol M, et al. The diagnostic value of specific IgE to Ara h 2 to predict peanut allergy in children is comparable to a validated and updated diagnostic prediction model. J Allergy Clin Immunol 2013; 131:157–163.
• Studie ukazující, že testováním IgE na Ara h 2 u pacientů s alergií na arašídy by se potřeba provokačního testu mohla snížit nejméně o 50 %.
14. Ebisawa M, Movérare R, Sato S, et al. Measurement of Ara h 1‑, 2‑, and 3‑specific IgE antibodies is useful in diagnosis of peanut allergy in Japanese children. Pediatr Allergy Immunol 2012; 23:573–581.
• Studie prokazující klinickou relevanci testování IgE na Ara h 2 v sérech pacientů s alergií na arašídy.
15. Asarnoj A, Movérare R, Ostblom E, et al. IgE to peanut allergen components: relation to peanut symptoms and pollen sensitization in 8‑year‑olds. Allergy 2010; 65:1189–1195.
16. Haneda Y, Kando N, Yasui M, et al. Ovomucoids IgE is a better marker than egg white‑specific IgE to diagnose boiled egg allergy. J Allergy Clin Immunol 2012; 129:1681–1682.
• Studie prokazující klinickou relevanci testování IgE na ovomukoid v séru pacientů s alergií na vejce.
17. Rossi RE, Melioli G, Monasterolo G, et al. Sensitization profiles in polysensitized patients from a restricted geographical area: further lessons from multiplexed component resolved diagnosis. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2011; 43:171–175.
18. Bronnert M, Mancini J, Birnbaum J, et al. Component‑resolved diagnosis with commercially available D. pteronyssinus Der p 1, Der p 2 and Der p 10: relevant markers for house dust mite allergy. Clin Exp Allergy 2012; 42:1406–1415.
19. Patelis A, Gunnbjörnsdottir M, Malinovschi A, et al. Population‑based study of multiplexed IgE sensitization in relation to asthma, exhaled nitric oxide, and bronchial responsiveness. J Allergy Clin Immunol 2012; 130:397–402; e2.
• Studie ukazující klinický dopad složitých molekulárních profilů senzibilizace.
20. Villalta D, Asero R. Sensitization to the pollen pan‑allergen profilin. Is the detection of immunoglobulin E to multiple homologous proteins from different sources clinically useful? J Investig Allergol Clin Immunol 2010; 20:591–595.
21. Cromwell O, Matricardi PM, Fiebig H. Patient‑tailored recombinant allergen products–mission impossible? Arb Paul Ehrlich Inst Bundesinstitut Impfstoffe Biomed Arzneim Langen Hess 2009; 96:210–217.
22. Cromwell O, Häfner D, Nandy A. Recombinant allergens for specific immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2011; 127:865–872.
23. Jutel M, Jaeger L, Suck R, et al. Allergen‑specific immunotherapy with recombinant grass pollen allergens. J Allergy Clin Immunol 2005; 116:608–613.
24. Movérare R, Elfman L, Vesterinen E, et al. Development of new IgE reactivities to allergenic components in pollen extracts during specific immunotherapy studied with immunoblotting and the Pharmacia CAP system. Allergy 2002; 57:423–430.
25. Asero R. Lack of de novo sensitization to tropomyosin in a group of mite‑allergic patients treated by house dust mite‑specific immunotherapy. Int Arch Allergy Immunol 2005; 137:62–65.
26. Asero R. Pollen specific immunotherapy is not a risk factor for de novo sensitization to cross‑reacting allergens in monosensitized subjects. J Investig Allergol Clin Immunol 2006; 16:253–257.
27. Calderón MA, Cox L, Casale TB, et al. Multiple‑allergen and single‑allergen immunotherapy strategies in polysensitized patients: looking at the published evidence. J Allergy Clin Immunol 2012; 129:929–934.
28. Bahceciler NN, Galip N, Cobanoglu N. Multiallergen‑specific immunotherapy in polysensitized patients: where are we? Immunotherapy 2013; 5:183–190.
29. Ciprandi G, Melioli G, Passalacqua G, Canonica GW. Immunotherapy in polysensitized patients: new chances for the allergists? Ann Allergy Asthma Immunol 2012; 109:392–394.
30. Lee JE, Choi YS, Kim MS, et al. Efficacy of sublingual immunotherapy with house dust mite extract in polyallergen sensitized patients with allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol 2011; 107:79–84.
31. Scala E, Alessandri C, Bernardi ML, et al. Cross‑sectional survey on immunoglobulin E reactivity in 23077 subjects using an allergenic molecule‑based microarray detection system. Clin Exp Allergy 2010; 40:911–921.
32. Melioli G, Marcomini L, Agazzi A, et al. The IgE repertoire in children and adolescents resolved at component level: a cross‑sectional study. Pediatr Allergy Immunol 2012; 23:433–440.
• Průřezová studie ukazující u dětských pacientů závislost IgE‑profilu senzibilizace na věku.
33. Lupinek C, Marth K, Niederberger V, Valenta R. Analysis of serum IgE reactivity profiles with microarrayed allergens indicates absence of de novo IgE sensitizations in adults. J Allergy Clin Immunol 2012; 130:1418–1420; e4.
•• Longitudinální studie ukazující, že profil senzibilizace je u dospělých pacientů v dlouhém časovém intervalu velmi stabilní.
34. Hatzler L, Panetta V, Lau S, et al. Molecular spreading and predictive value of preclinical IgE response to Phleum pratense in children with hay fever. J Allergy Clin Immunol 2012; 130:894–901; e5.
•• Studie s kohortami podle narození ukazující, že u IgE‑odpovědi na Phleum pratense dochází k procesu „molecular spreading“ od preklinického monomolekulárního stadia ke klinickému polymolekulárnímu stadiu. Autoři naznačují, že Phl p 1 je iniciátorem IgE‑odpovědi a potenciálním cílem časné alergen‑specifické imunologické intervence.
35. Aalberse RC. Science from a black box. J Allergy Clin Immunol 2012; 130:902–903.
36. Holt PG. Immunoprophylaxis of atopy: light at the end of the tunnel? Immunol Today 1994; 15:484–489.
37. Pajno GB. Allergen immunotherapy in early childhood: between Scylla and Charybdis. Clin Exp Allergy 2005; 35:551–553.

Ohodnoťe článek:
 

Celkové hodnocení článku:
 
2.4/5, hodnoceno 134x
 
 

Diskuze čtenářů


Vstoupit do diskuze