Úvodní stránka Aktuální číslo Archiv čísel Informace o časopisu Redakce Zpravodaj
 

Článek

Vývoj nových imunoterapeutických vakcín

Autoři: Marek Jutela,b, Cezmi A. Akdisc
Autoři - působiště: aDepartment of Clinical Immunology, Wrocław Medical University, bALLMED Medical Research Institute, Wrocław, Polsko, cSwiss Institute of Allergy and Asthma Research, Davos, Švýcarsko
Článek: Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2015;12:62-67
Počet zobrazení článku: 351x

Souhrn

Alergen‑specifická imunoterapie představuje jediný způsob kauzální léčby alergických onemocnění. I přes významný pokrok v oblasti vývoje vakcín a metod alergenové imunoterapie (AIT), učiněný v posledních letech, zbývá vyřešit několik problémů týkajících se nedostatečné účinnosti, nežádoucích účinků, špatného dodržování léčby pacienty a poměrně vysokých nákladů na léčbu, daných jejím dlouhým trváním (3–5 let). V tomto článku uvádíme přehled nových metod, jejichž cílem je optimalizovat AIT, včetně koncepčních studií na experimentálních modelech, studií uspořádaných za účelem ověření koncepce i velkých multicentrických klinických studií.

Nové poznatky:
K nejslibnějším metodám zvýšení účinnosti a bezpečnosti AIT vakcín patří vyloučení vazby IgE a zaměření se na alergen‑specifické T‑lymfocyty pomocí hypoalergenních rekombinantních alergenových derivátů a imunogenních peptidů, použití nových adjuvancií a stimulátorů přirozené imunitní odpovědi, fúze alergenů s imunitními modifikátory a proteinovými nosiči peptidů a nové způsoby aplikace vakcín.

Souhrn:
Klonování alergenních proteinů a genetické inženýrství umožnily výrobu vakcín, které mají dobře definované molekulární, imunologické a biologické vlastnosti a upravenou molekulární strukturu. Tyto nové látky spolu s novými imunizačními protokoly nás mohou přiblížit konečnému cíli AIT, což je úplné vyléčení většiny pacientů trpících alergií.

Klíčová slova:
alergenová imunoterapie, nové vakcíny, způsoby aplikace alergenové imunoterapie

ÚVOD

Pokroky v imunologii a bioinženýrství jsou základem zdokonalení současných metod alergenové imunoterapie (AIT) v oblasti nových vakcín i nových metod, včetně nových způsobů aplikace. Tyto nové postupy by mohly přispět k řešení hlavních problémů AIT, ke kterým patří slabá kritéria pro výběr pacientů a monitorování léčby, poměrně vysoké náklady a zátěž pro pacienty, související s četnými návštěvami lékaře při léčbě trvající tři až pět let.

Tabulka 1 uvádí hlavní současné přístupy ve vývoji účinnějších a bezpečnějších AIT vakcín [1–20,21••,22–27,28••,29,30].

tabulka 1. VÝVOJ VAKCÍN PRO ALERGEN-SPECIFICKOU IMUNOTERAPII

VYLOUČENÍ VAZBY IGE A OVLIVNĚNÍ TVORBY ALERGEN‑SPECIFICKÝCH T‑LYMFOCYTŮ

K tomu, aby se zabránilo rozpoznání alergenů specifickými epitopy B‑lymfocytů a aby se uplatnily lineární aminokyselinové sekvence epitopů T‑lymfocytů, se používají alergenové fragmenty, fúze, hybridy a chiméry [1,3–5,31,32]. Tyto postupy umožňují posílit tolerogenní signál závislý na T‑lymfocytech, čímž umožňují podávat vyšší dávky přípravku s nízkým rizikem anafylaxe [11,32].

Velice slibné výsledky přinesly nedávno provedené klinické studie, v nichž byly použity peptidy představující lineární peptidy epitopů T‑lymfocytů [33,34•,35•,36–39]. Zajímavý postup se týká překrývajících se peptidů z Bet v 1. Velká multicentrická studie [39] prokázala dobrou klinickou účinnost u pacientů s alergií na pyl břízovitých stromů projevující se rýmou.

POUŽITÍ REKOMBINANTNÍCH ALERGENŮ A JEJICH SMĚSÍ

První studie [13] používající vakcínu se směsí pěti rekombinantních nativních alergenů pylů trav prokázala účinnost snížením skóre užívání symptomatické léčby u pacientů s alergickou rýmou. Navíc byla prokázána silná imunitní odpověď na alergeny pylů trav tvorbou vysokých koncentrací alergen‑specifických protilátek IgG1 a IgG4. Léčba také vykazovala velmi dobrý bezpečnostní profil. Klinické studie s rekombinantními alergenovými přípravky, především pro pyly trav, pyl břízy a roztoče, vykazují v porovnání s placebem dobrou klinickou účinnost.

Schopnost hypoalergenních derivátů snižovat reaktivitu IgE byla hodnocena na myším modelu alergie na kočku a kožními testy u pacientů s alergií na kočku [40]. Hypoalergenní strukturní varianta hlavního alergenu pylu břízy Bet v1 (Bet v1‑FV) (pozn. překl.: „folding variant“ – varianta s pozměněnou terciární strukturou alergenu) byla zkoumána ve studii zaměřené na dávkování [41••]. Optimální dávka pro specifickou imunoterapii (SIT) byla stanovena použitím expoziční komory a bylo zjištěno, že nejúčinnější a dobře snášenou udržovací dávkou je 80 µg rBet v 1‑FV.

Je však třeba poznamenat, že při nepřímém porovnání nevykazuje aktuálně zkoušený rekombinantní přípravek významně vyšší účinnost v porovnání s extrakty. Stále však zůstávají problémem vysoké náklady spojené s vývojem vakcín a udělováním licencí.

ADJUVANCIA A STIMULÁTORY PŘIROZENÉ IMUNITNÍ ODPOVĚDI VE VAKCÍNÁCH

Využití silnějších adjuvancií by mohlo být v porovnání s novými alergenovými deriváty jednodušší a ekonomicky výhodnější. Nejvhodnějšími kandidáty na protialergickou vakcinaci, jejímž cílem je lepší indukce specifické Th1‑diferenciace, jsou detoxikovaný lipopolysacharid (MPL‑A), oligonukleotidy CpG, imidazoquinoliny a adeninové deriváty, které aktivují přirozenou imunitní reakci [42].

Základem pro aktivaci tolerogenní imunitní odpovědi vyvolané aktivací Toll‑like receptorů (TLR) jsou čas, intenzita a tkáňová lokalizace přirozeného signálu v kombinaci se specifickým alergenovým podnětem. Je zajímavé, že běžná expozice mnoha vzdušným alergenům zahrnuje expozici látkám, které vedou ke stimulaci přirozené imunitní odpovědi aktivované přes TLR‑4. Navíc některé alergeny, jako např. roztoči domácího prachu, mohou samy o sobě aktivovat TLR‑4 ve strukturních buňkách dýchacích cest [43].

Počáteční studie s antigenem ambrozie (Amb a 1) vázaným na oligodeoxynukleotid CpG (agonista TLR‑9) přinesly slibné výsledky v léčbě alergické rýmy u pacientů s alergií na ambrozii. Následná rozsáhlá multicentrická studie však neprokázala významné zlepšení skóre příznaků ve skupině léčených pacientů [14].

Nový výzkum poskytuje velké množství imunitních stimulátorů a metod pro spojení s alergeny [15–19,44]; je však třeba provést ještě studie za účelem ověření koncepce a rozsáhlé kontrolované klinické studie.

SYNTÉZA ALERGENŮ S IMUNITNÍMI MODIFIKÁTORY A FÚZNÍ PROTEINOVÉ NOSIČE PEPTIDŮ

Hlavní kočičí alergen Fel d 1 byl klonován a exprimován spolu s proteinem HIV, s TAT‑odvozenou membránovou translokační doménou a se zkráceným peptidem invariantního řetězce (modulární antigenní translokace Fel d 1) [45] za účelem zintenzivnit internalizaci antigenu a jeho prezentaci T‑lymfocytům prostřednictvím buněk prezentujících antigen. Tato látka byla poprvé testována na rekombinantním kočičím alergenu ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii za použití aplikace do mízní uzliny. Podání pouhých tří zvyšujících se dávek (1 µg, 3 µg a 10 µg) ve čtyřtýdenním intervalu vykázalo dobrou klinickou účinnost, stanovenou nosním provokačním testem, velmi vysokou bezpečnost a silnou imunitní odezvu, stanovenou měřením sérové koncentrace specifického IgG4 [27,28••].

Bylo prokázáno, že 1,25‑dihydrovitamin D3 zvyšuje reakci regulačních T‑lymfocytů ovlivněním tolerogenních vlastností dendritických buněk. Na myším modelu alergie na kočku byly testovány vakcíny obsahující rFel d 1 kovalentně spojený s vitaminem D3 [46] a byla prokázána superiorita oproti použití samotného rFel d 1.

Jinou metodu představuje alergen kovalentně spojený se sacharidovým zbytkem k zacílení dendritických buněk a ke zvýšení adjuvantních vlastností SIT [47]. Výsledky studií na myších s alergií na kočku jsou slibné [48].

FcγRIIb je receptor obsahující imunitní inhibiční motiv 65 založený na tyrosinu. Společná agregace FcγRI a FcγRIIb inhibuje signalizaci FcγRI, takže další testovanou strategií byla fúze FcγRIIb s alergeny za účelem snížení následné alergen‑specifické imunitní odpovědi. Podobným způsobem potlačila fúze alergenů s lidským Fcγ alergenem vyvolanou degranulaci bazofilů a žírných buněk způsobenou vazbou Fcγ a FcγRI receptorů [25,26].

Proteinový nosič – Pre‑S doména viru hepatitidy B – byl fúzován s nealergenními peptidy Fel d 1 nebo Bet v 1 [19,20,21••]. Použitím této metody byly odstraněny nežádoucí účinky zprostředkované jak IgE, tak i T‑lymfocyty. Pre‑S doména viru hepatitidy B obsahuje antigenní místo pro lymfocyty B i T a poskytuje pomoc T‑lymfocytům. Peptidy pocházející z IgE‑reaktivních míst Bet v 1 byly spojeny s povrchovým proteinem hepatitidy B. Tento fúzovaný peptid snížil u králíků aktivaci T‑lymfocytů in vitro a vyvolal tvorbu alergen‑specifického IgG.

Podobné výsledky zveřejnili Chen a spol. [49,50] (s použitím na nosič navázaných peptidů Der p 2 nebo mozaikových proteinů rDer p 2/1).

KOMBINACE S MODIFIKÁTORY IMUNITNÍ ODPOVĚDI

V několika studiích byla zkoumána kombinace AIT a léčby protilátkou proti IgE (omalizumabem) [36]. Byl zaznamenán dobrý bezpečnostní profil, významné snížení rizika anafylaxe a zlepšení skóre záchranné medikace [29,30,51].

ZPŮSOBY APLIKACE VAKCÍN

Byla dobře prokázána účinnost sublinguální imunoterapie (SLIT) v léčbě alergické rýmy a astmatu; nejsou však k dispozici studie přímého porovnání („head‑to‑head“) SLIT a subkutánní imunoterapie (SCIT) [52,53]. Mimo to byly prokázány i přetrvávající nemoc modifikující účinky SLIT v randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích zahrnujících dospělé i děti [54,55]. Imunologické mechanismy SLIT a SCIT jsou podobné. Zahrnují zvýšení blokujících IgG4 a IgA protilátek, aktivaci regulačních T‑lymfocytů, zvýšenou tvorbu IL‑10 a zvýšený počet sublinguálních T‑lymfocytů exprimujících FoxP3 (forkhead box protein 3) [56–58]. Rozsah změn, zejména zvýšení specifické IgG4 odpovědi, je však spíše malý. V budoucnu by měly studie řešit tento problém použitím nových nových adjuvancií a zvýšením účinných dávek alergenu. V poslední době bylo prokázáno, že orální toleranci dobře navozují modifikované cukerné antigeny. Lektinový receptor C‑typu – SIGNR‑1 (CD209b) – je schopen ovlivnit dendritické buňky tak, aby vyvolávaly toleranci v lamina propria trávicího ústrojí na modelu potravinové anafylaxe [59]. Na myším modelu byl také zkoumán rBet v 1a formovaný do mikročástic založených na amylopektinu [60].

Dále pokračuje výzkum k využití způsobů aplikace vakcíny do mízní uzliny a epikutánně. Prokázanou výhodou těchto postupů je méně dávek a tedy i méně návštěv lékaře a nižší celková dávka alergenu potřebná k dosažení klinického účinku [22–24]. Při léčbě alergie na pyly trav však tyto způsoby vykazují nepřímým porovnáním podobnou účinnost jako SCIT. Zajímavé je, že intralymfatické vakcíny jsou schopné vyvolat silnou odpověď T‑lymfocytů spojenou s cytotoxickou aktivitou a tvorbou IFNγ, což je důležité pro dlouhodobou ochranu proti virovým infekcím.

ZÁVĚR

Navzdory pokroku ve zvyšování účinnosti a bezpečnosti AIT je zde stále velký potenciál pro další modifikace, které snad rozšíří skupinu pacientů vhodných k AIT s vizí dokonalejší léčby a prevence alergických a jiných onemocnění spojených s dysregulací imunity. Hlavní překážkou klinického uplatnění těchto nových technologií je však schopnost provádět velké množství potvrzujících dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných klinických studií III. fáze.

Prohlášení

Tato práce byla podpořena granty Polish National Science Centre č.011/01/B/NZ6/01872, 2012/04/M/NZ6/00355 a 2012/04/A/NZ6/00407, Swiss National Science Foundation 320030–132899 a Christine Kühne‑Center for Allergy Research and Education (CK­‑CARE) European 7th frame work projects MeDALL: Mechanisms of the Develop­ment of Allergy (č.261357) a PREDICTA: Post‑Infectious Immune Reprogramming and Its Association with Persistence and Chronicity of Respiratory Allergic Diseases (č.260895).

Střet zájmů

M. Jutel je výzkumným pracovníkem v klinických studiích společností Allergopharma GmBH, Anergis AG, Stallergens, Leti GmBH, Hal Allergy, je členem řídicího výboru – EU 7th Framework Programme 601763–1, BM4SIT a obdržel honoráře za přednášky od společností Allergopharma GmBH a Stallergens.

Adresa pro korespondenci:

Marek Jutel

Department of Clinical Immunology, Wrocław Medical University,

ul. Chałubińskiego 5,

PL‑50–368 Wrocław, Polska


E‑mail: marek.jutel@umed.wroc.pl

Literatura

Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto:
• významné,
•• mimořádně významné.
1. Pichler U, Hauser M, Hofer H, et al. Allergen hybrids: next generation vaccines for Fagales pollen immunotherapy. Clin Exp Allergy 2014; 44:438–449.
2. Asturias JA, Ibarrola I, Arilla MC, et al. Engineering of major house dust mite allergens Der p 1 and Der p 2 for allergen‑specific immunotherapy. Clin Exp Allergy 2009; 39:1088–1098.
3. Kussebi F, Karamloo F, Rhyner C, et al. A major allergen gene‑fusion protein for potential usage in allergen‑specific immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2005; 115:323–329.
4. Karamloo F, Schmid‑Grendelmeier P, Kussebi F, et al. Prevention of allergy by a recombinant multiallergen vaccine with reduced IgE binding and preserved T cell epitopes. Eur J Immunol 2005; 35:3268–3276.
5. Niederberger V, Horak F, Vrtala S, et al. Vaccination with genetically engineered allergens prevents progression of allergic disease. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101 (Suppl 2):14677–14682.
6. Jutel M, Solarewicz‑Madejek K, Smolinska S. Recombinant allergens: the present and the future. Hum Vaccin Immunother 2012; 8:1534–1543.
7. Norman P, Ohmann JL Jr, Long AA, et al. Treatment of cat allergy with T cell reactive peptides. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:1623–1628.
8. Müller UR, Akdis CA, Fricker M, et al. Successful immunotherapy with T cell epitope peptides of bee venom phospholipase A2 induces specific T cell anergy in bee sting allergic patients. J Allergy Clin Immunol 1998; 101:747–754.
9. Worm M, Lee HH, Kleine‑Tebbe J, et al. Development and preliminary clinical evaluation of a peptide immunotherapy vaccine for cat allergy. J Allergy Clin Immunol 2011; 127:89–97; 97 e81‑14.
10. Oldfield WL, Larche M, Kay AB. Effect of T‑cell peptides derived from Fel d 1 on allergic reactions and cytokine production in patients sensitive to cats: a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360:47–53.
11. Pree I, Reisinger J, Focke M, et al. Analysis of epitope‑specific immune responses induced by vaccination with structurally folded and unfolded recombinant Bet v 1 allergen derivatives in man. J Immunol 2007; 179:5309–5316.
12. Akbari O, Stock P, Meyer E, et al. Essential role of NKT cells producing IL‑4 and IL‑13 in the development of allergen‑induced airway hyperreactivity. Nat Med 2003; 9:582–588.
13. Jutel M, Jaeger L, Suck R, et al. Allergen‑specific immunotherapy with recombinant grass pollen allergens. J Allergy Clin Immunol 2005; 116:608–613.
14. Trial D. Dynavax Reports Interim TOLAMBA TM Ragweed Allergy Results from DARTT Trial [tisková zpráva]. http://investors.dynavax.com/ [přístup 15. listopadu 2013].
15. Creticos PS, Schroeder JT, Hamilton RG, et al. Immunotherapy with a ragweed‑toll‑like receptor 9 agonist vaccine for allergic rhinitis. N Engl J Med 2006; 355:1445–1455.
16. Kundig TM, Senti G, Schnetzler G, et al. Der p 1 peptide on virus‑like particles is safe and highly immunogenic in healthy adults. J Allergy Clin Immunol 2006; 117:1470–1476.
17. Thunberg S, Neimert‑Andersson T, Cheng Q, et al. Prolonged antigen‑exposure with carbohydrate particle based vaccination prevents allergic immune responses in sensitized mice. Allergy 2009; 64:919–926.
18. Rosewich M, Schulze J, Eickmeier O, et al. Tolerance induction after specific immunotherapy with pollen allergoids adjuvanted by monophosphoryl lipid A in children. Clin Exp Immunol 2010; 160:403–410.
19. Niespodziana K, Focke‑Tejkl M, Linhart B, et al. A hypoallergenic cat vaccine based on Fel d 1‑derived peptides fused to hepatitis B PreS. J Allergy Clin Immunol 2011; 127:1562–1570.
20. Marth K, Breyer I, Focke‑Tejkl M, et al. A nonallergenic birch pollen allergy vaccine consisting of hepatitis PreS‑fused Bet v 1 peptides focuses blocking IgG toward IgE epitopes and shifts immune responses to a tolerogenic and Th1 phenotype. J Immunol 2013; 190:3068–3078.
21. Linhart B, Narayanan M, Focke‑Tejkl M, et al. Prophylactic and therapeutic vaccination with carrier‑bound Bet v 1 peptides lacking allergen‑specific T cell epitopes reduces Bet v 1‑specific T cell responses via blocking antibodies in a murine model for birch pollen allergy. Clin Exp Allergy 2014; 44:278–287.
•• Profylaktická a terapeutická vakcinace peptidy pocházejícími z alergenu břízy navázanými na nosič zmírnila reakci T‑lymfocytů in vivo prostřednictvím blokujících protilátek a zmírnila zánět v plicním parenchymu myší.
22. Senti G, Prinz Vavricka BM, Erdmann I, et al. Intralymphatic allergen administration renders specific immunotherapy faster and safer: a randomized controlled trial. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105:17908–17912.
23. Hylander T, Latif L, Petersson‑Westin U, Cardell LO. Intralymphatic allergen‑specific immunotherapy: an effective and safe alternative treatment route for pollen‑induced allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2013; 131:412–420.
24. Senti G, von Moos S, Tay F, et al. Epicutaneous allergen‑specific immunotherapy ameliorates grass pollen‑induced rhinoconjunctivitis: a double‑blind, placebo‑controlled dose escalation study. J Allergy Clin Immunol 2012; 129:129–135.
25. Zhu D, Kepley CL, Zhang M, et al. A novel human immunoglobulin Fc gamma Fc epsilon bifunctional fusion protein inhibits Fc epsilon RI‑mediated degranulation. Nat Med 2002; 8:518–521.
26. Zhu D, Kepley CL, Zhang K, et al. A chimeric human‑cat fusion protein blocks cat‑induced allergy. Nat Med 2005; 11:446–449.
27. Senti G, Crameri R, Kuster D, et al. Intralymphatic immunotherapy for cat allergy induces tolerance after only 3 injections. J Allergy Clin Immunol 2012; 129:1290–1296.
28. Zaleska A, Eiwegger T, Soyer O, et al. Immune regulation by intralymphatic immunotherapy with modular allergen translocation MAT vaccine. Allergy 2014; 69:1162–1170.
•• První klinická studie s rekombinantním kočičím alergenem Fel d 1. Po třech intralymfatických injekcích rekombinantního alergenu připojeného na imunomodulační sloučeninu MAT byla prokázána tolerance alergenu a silná imunitní odezva.
29. Massanari M, Nelson H, Casale T, et al. Effect of pretreatment with omalizumab on the tolerability of specific immunotherapy in allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 2010; 125:383–389.
30. Begin P, Dominguez T, Wilson SP, et al. Phase 1 results of safety and tolerability in a rush oral immunotherapy protocol to multiple foods using Omalizumab. Allergy Asthma Clin Immunol 2014; 10:7.
31. Jutel M, Van de Veen W, Agache I, et al. Mechanisms of allergen‑specific immunotherapy and novel ways for vaccine development. Allergol Int 2013; 62:425–433.
32. Akdis CA, Blaser K. Bypassing IgE and targeting T cells for specific immunotherapy of allergy. Trends Immunol 2001; 22:175–178.
33. Worm M, Lee HH, Kleine‑Tebbe J, et al. Development and preliminary clinical evaluation of a peptide immunotherapy vaccine for cat allergy. J Allergy Clin Immunol 2011; 127:89–97.
34. Patel D, Couroux P, Hickey P, et al. Fel d 1‑derived peptide antigen desensitization shows a persistent treatment effect 1 year after the start of dosing: a randomized, placebo‑controlled study. J Allergy Clin Immunol 2013; 131:103–109.
• Randomizovaná placebem kontrolovaná klinická studie u pacientů senzibilizovaných na alergen kočky. Následný provokační test v expoziční komoře prokázal přetrvávající léčebný účinek po jednom roce.
35. Pellaton C, Perrin Y, Boudousquie C, et al. Novel birch pollen specific immunotherapy formulation based on contiguous overlapping peptides. Clin Transl Allergy 2013; 3:17.
• Hypoalergenita sousedních překrývajících se peptidů byla prokázána in vitro i in vivo na myších a u lidí pomocí kožních „prick“ testů.
36. Ellis AK, Frankish CW, Armstrong K, et al. A short course of synthetic peptide immuno‑regulatory epitopes derived from grass allergens leads to a reduction in grass allergy symptoms. Allergy 2014; 69:s99: 32.
37. Hafner RP, Couroux P, Armstrong K, et al. Four doses of Der p derived synthetic peptide immuno‑regulatory epitopes over 3 months results in a persistent treatment effect at 1 year on symptoms of house dust mite allergy. Allergy 2014; 69:s99: 31.
38. Shamji MH, Ceuppens J, Hellings P, et al. Immunogenicity evaluation of subcutaneous administration of peptide hydrolysate from Lolium perenne (gpASIT+TM) in combination with bacterial HSP70 (DnaK) in patients with seasonal allergic rhinitis. Allergy 2014; 69:s99: 31.
39. Jutel M, De Blay F, Jacobsen L, et al. AllerTTM: safety and efficacy of a birch pollen allergy vaccine based on contiguous overlapping peptides in a phase IIb study. Allergy 2014; 69:s99: 32.
40. Saarne T, Neimert‑Andersson T, Gronlund H, et al. Treatment with a Fel d 1 hypoallergen reduces allergic responses in a mouse model for cat allergy. Allergy 2011; 66:255–263.
41. Meyer W, Narkus A, Salapatek AM, Hafner D. Double‑blind, placebo‑controlled, dose‑ranging study of new recombinant hypoallergenic Bet v 1 in an environmental exposure chamber. Allergy 2013; 68:724–731.
•• Byla zjištěna optimální dávka pro hypoalergenní vakcínu s rekombinantním derivátem pylu břízy (80 µg – udržovací dávka) – byla prokázána její klinická účinnost.
42. Fili L, Cardilicchia E, Maggi E, Parronchi P. Perspectives in vaccine adjuvants for allergen‑specific immunotherapy. Immunol Lett 2013; 161:207–210.
43. Hammad H, Chieppa M, Perros F, et al. House dust mite allergen indu­ces asthma via toll‑like receptor 4 triggering of airway structural cells. Nat Med 2009; 15:410–416.
44. Fili L, Vultaggio A, Cardilicchia E, et al. A novel allergen‑adjuvant conjugate suitable for specific immunotherapy of respiratory allergy. J Allergy Clin Immunol 2013; 132:84–92.
45. Crameri R, Kundig TM, Akdis CA. Modular antigen‑translocation as a novel vaccine strategy for allergen‑specific immunotherapy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2009; 9:568–573.
46. Grundstrom J, Neimert‑Andersson T, Kemi C, et al. Covalent coupling of vitamin D3 to the major cat allergen Fel d 1 improves the effects of allergen‑specific immunotherapy in a mouse model for cat allergy. Int Arch Allergy Immunol 2012; 157:136–146.
47. Weiss R, Scheiblhofer S, Machado Y, Thalhamer J. New approaches to transcutaneous immunotherapy: targeting dendritic cells with novel allergen conjugates. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2013; 13:669–676.
48. Neimert‑Andersson T, Thunberg S, Swedin L, et al. Carbohydrate‑based particles reduce allergic inflammation in a mouse model for cat allergy. Allergy 2008; 63:518–526.
49. Chen KW, Blatt K, Thomas WR, et al. Hypoallergenic Der p 1/Der p 2 combination vaccines for immunotherapy of house dust mite allergy. J Allergy Clin Immunol 2012; 130:435–443.
50. Chen KW, Focke‑Tejkl M, Blatt K, et al. Carrier‑bound nonallergenic Der p 2 peptides induce IgG antibodies blocking allergen‑induced basophil activation in allergic patients. Allergy 2012; 67:609–621.
51. Klunker S, Saggar LR, Seyfert‑Margolis V, et al. Combination treatment with omalizumab and rush immunotherapy for ragweed‑induced allergic rhinitis: Inhibition of IgE‑facilitated allergen binding. J Allergy Clin Immunol 2007; 120:688–695.
52. Wilson DR, Lima MT, Durham SR. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis: systematic review and meta‑analysis. Allergy 2005; 60:4–12.
53. Lin SY, Erekosima N, Kim JM, et al. Sublingual immunotherapy for the treatment of allergic rhinoconjunctivitis and asthma: a systematic review. JAMA 2013; 309:1278–1288.
54. Durham SR, Emminger W, Kapp A, et al. Long‑term clinical efficacy in grass pollen‑induced rhinoconjunctivitis after treatment with SQ‑standardized grass allergy immunotherapy tablet. J Allergy Clin Immunol 2010; 125:131–138.
55. Bufe A, Eberle P, Franke‑Beckmann E, et al. Safety and efficacy in children of an SQ‑standardized grass allergen tablet for sublingual immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2009; 123:167–173.
56. Scadding GW, Shamji MH, Jacobson MR, et al. Sublingual grass pollen immunotherapy is associated with increases in sublingual Foxp3‑expressing cells and elevated allergen‑specific immunoglobulin G4, immunoglo­bulin A and serum inhibitory activity for immunoglobulin E‑facilitated allergen binding to B cells. Clin Exp Allergy 2010; 40:598–606.
57. Allam JP, Peng WM, Appel T, et al. Toll‑like receptor 4 ligation enforces tolerogenic properties of oral mucosal Langerhans cells. J Allergy Clin Immunol 2008; 121:368–374.
58. Palomares O, Rückert B, Jartti T, et al. Induction and maintenance of allergen‑specific FOXP3+ Treg cells in human tonsils as potential first‑line organs of oral tolerance. J Allergy Clin Immunol 2012; 129:510–520.
59. Zhou Y, Kawasaki H, Hsu SC, et al. Oral tolerance to food‑induced systemic anaphylaxis mediated by the C‑type lectin SIGNR1. Nat Med 2010; 16:1128–1133.
60. Tourdot S, Airouche S, Berjont N, et al. Efficacy of sublingual vectorized recombinant Bet v 1a in a mouse model of birch pollen allergic asthma. Vaccine 2013; 31:2628–2637.

Ohodnoťe článek:
 

Celkové hodnocení článku:
 
2.3/5, hodnoceno 60x
 
 

Diskuze čtenářů


Vstoupit do diskuze